Brigatinib en pacientes pediátricos y adultos jóvenes con ALK+ ALCL, IMT u otros tumores sólidos (Briga-PED)

Criterios de inclusión:

1. Los pacientes deben tener 1 y < 26 años de edad en el momento de la inscripción y ser capaces de tragar comprimidos de brigatinib en el momento de la inscripción, con un peso mínimo de 10 kg. Nota: para la fase 1 solo serán elegibles los pacientes ≤18 años. Se está desarrollando una formulación líquida para niños con un peso inferior a 10 kg o para aquellos que no pueden tragar tabletas.
2. Los pacientes deben tener un diagnóstico confirmado de cáncer histológicamente al inicio del estudio. En los pacientes en los que el médico tratante no considere factible repetir la biopsia en la recaída (o en el momento de la enfermedad refractaria), el material archivado del diagnóstico debe estar disponible para revisión central.
3. Los pacientes deben proporcionar resultados previos que muestren una aberración de activación de ALK en el tumor según los resultados del laboratorio local, y el material debe estar disponible para la confirmación del estado de ALK en el laboratorio central. Para ALK+ ALCL, la detección de ALK con inmunohistoquímica (IHC) es suficiente para la inclusión, todos los demás requieren evidencia molecular de un gen de fusión o mutación de ALK por FISH, PCR o NGS. La detección de ALK se confirmará centralmente con FISH.

4. Para la Fase 1:

   • Los pacientes con ALCL deben ser recidivantes/refractarios o intolerantes a las terapias estándar. La enfermedad refractaria para ALCL se define como:

     o sin respuesta a ALCL99/otra quimioterapia estándar de atención (SD o PD de lesiones medibles), y/o

     o MRD-positividad mediante PCR cualitativa para la profase NPM-ALK después de un bloque de ALCL99/otra quimioterapia estándar (antes del segundo curso de quimioterapia).

   • Los pacientes con IMT recidivante/refractario (R/R) no deben ser aptos para la resección quirúrgica curativa sin causar mutilación. También se pueden incluir pacientes recién diagnosticados con ALK+ IMT no resecable, o cuando la cirugía implicaría una mutilación grave, así como enfermedad metastásica.
   • Los pacientes con otros tumores sólidos (excluyendo IMT) deben tener enfermedad recidivante o refractaria.

5. Para la Fase 2, los pacientes deben tener una enfermedad medible y/o evaluable:

   • Los pacientes con LACG deben ser recidivantes/refractarios. La enfermedad refractaria para ALCL se define como:

     • sin respuesta a ALCL99/otra quimioterapia estándar de atención (SD o PD de lesiones medibles), y/o
     • MRD-positividad por PCR cualitativa para NPM-ALK profase después de un bloque ALCL99/otra quimioterapia estándar (antes del segundo ciclo de quimioterapia).
   • Pacientes con R/R IMT ALK+ IMT recidivante/refractario, o recién diagnosticado, incluido ALK+ IMT avanzado y metastásico, que no se puede extirpar quirúrgicamente sin causar mutilación
6. Estado funcional: estado funcional de Karnofsky ≥40 % para pacientes >16 años de edad o escala de juego de Lansky ≥40 % para pacientes ≤16 años de edad.
7. Los pacientes no deben estar recibiendo otros medicamentos en investigación (definidos como medicamentos que aún no han sido aprobados para ninguna indicación, incluidas las terapias alternativas o a base de hierbas) dentro de los 30 días posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio o durante el estudio.

8. Para pacientes que reciben terapia previa:

   • Los pacientes que ya recibieron tratamiento previo con inhibidores de ALK a excepción de brigatinib pueden incluirse en este estudio.
   • Los pacientes deben haberse recuperado al Grado <2 NCI CTCAE v5.0 o al valor inicial, de cualquier toxicidad no hematológica (excepto alopecia y neuropatía periférica) debido a la terapia previa.
   • Pacientes que recayeron mientras recibían terapia citotóxica: deben haber pasado al menos 14 días desde la finalización de la última dosis de quimioterapia antes de poder administrar la primera dosis de brigatinib.
   • Los pacientes que han experimentado una recaída después de un HSCT anterior son elegibles, siempre que no tengan evidencia de enfermedad de injerto contra huésped (GVHD) aguda o crónica, no estén recibiendo profilaxis o tratamiento para GVHD y tengan al menos 45 días después del trasplante en el momento de la inscripción.
   • Factores de crecimiento hematopoyético: antes de la primera dosis de brigatinib, deben haber transcurrido al menos 7 días desde la finalización de la terapia con factor estimulante de colonias de granulocitos u otros factores de crecimiento, y deben haber transcurrido al menos 14 días desde la finalización de la terapia con pegfilgrastim.

   • Productos biológicos y terapias dirigidas:

     o Inmunoterapia: antes de la primera dosis de brigatinib, deben haber pasado al menos 30 días después de completar cualquier tipo de inmunoterapia (es decir, anticuerpos monoclonales [anti-PD1/PDL1], vacunas tumorales, linfocitos T con receptor de antígeno quimérico [CAR], etc.).

     o Otros: antes de la primera dosis de brigatinib, deben haber pasado al menos 7 días desde la última dosis de un agente biológico. Para los agentes que tienen eventos adversos (AA) conocidos que ocurren más allá de los 7 días después de la administración, este período debe extenderse más allá del tiempo durante el cual se sabe que ocurren los AA. La duración de este intervalo debe ser discutida con el monitor médico/designado del patrocinador.

     o Terapia inmunosupresora: antes de la primera dosis de brigatinib, deben haber pasado al menos 14 días después de completar la terapia inmunosupresora (incluidos los regímenes posteriores al trasplante de células madre).

     o Para pacientes sintomáticos que necesitan alivio urgente (es decir, obstrucción de las vías respiratorias), se pueden administrar dosis terapéuticas de corticosteroides durante un ciclo corto (hasta 5 días).

     o Radioterapia (XRT): no es necesario un período de lavado para la radiación administrada a cualquier sitio extramedular que no sea el SNC y los pulmones; deben haber pasado ≥45 días si el paciente recibió irradiación corporal total previa o XRT craneoespinal o craneal; Deben haber transcurrido ≥28 días si el paciente recibió radioterapia en el pulmón. Para los pacientes que reciben XRT en ambos pulmones, o en caso de radioterapia estereotáctica, se debe consultar a los PI antes de la inclusión.

9. Los pacientes deben cumplir con los requisitos de función de órganos y sistemas que se indican a continuación:

   • Los pacientes deben tener una función renal y hepática adecuada según lo indicado por los siguientes valores de laboratorio:

     o La creatinina sérica del paciente debe ser ≤ 1,5 x el límite superior normal institucional (LSN) según la edad. Si la creatinina sérica es superior a 1,5 x ULN institucional, el paciente debe tener un radioisótopo GFR ≥ 70 ml/min/1,73 m2

     • Función hepática adecuada definida como: bilirrubina directa ≤ 1,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN) para la edad Y AST y ALT deben ser ≤ 5 veces el LSN para la edad (a menos que esté relacionado con compromiso del hígado o proceso inflamatorio histiocítico/macrófago).

   • No hay evidencia clínica, radiológica o de laboratorio de pancreatitis, incluyendo o La lipasa sérica debe ser <2 × el LSN, y

     o La amilasa sérica debe ser <2 × el LSN.

   • Recuento absoluto de neutrófilos: ≥0,75 × 10 9/L, excepto en caso de síndrome de activación de macrófagos (SAM) o afectación de la médula ósea.
   • Recuento de plaquetas o En fase 1: Recuento de plaquetas: ≥75 × 10^9/ L, excepto en caso de SAM o afectación de la médula ósea o En fase 2: : Recuento de plaquetas: ≥75 × 10^9/ L, excepto en caso de SAM o afectación de la médula ósea. Para pacientes post SCT, se acepta un recuento de plaquetas ≥50 × 10^9/ L. Hemoglobina ≥8 g/dL o 5,0 mmol/L (se permiten transfusiones de glóbulos rojos [RBC] para alcanzar este valor con la condición de que el paciente tenga sin signos de sangrado activo o hemólisis).
10. Función cardíaca adecuada definida como fracción de acortamiento ≥27% por ecocardiograma O fracción de eyección del ventrículo izquierdo de ≥50% por exploración de adquisición multigated.
11. Intervalo QT normal corregido por el método de Fridericia (QTcF) en el electrocardiograma (ECG) de detección, definido como QTcF de ≤450 ms.
12. Tener una esperanza de vida de ≥3 meses.
13. Las pacientes en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en orina o suero negativa confirmada antes de la inscripción.
14. Las pacientes con bebés deben aceptar no amamantar a sus bebés mientras participen en este estudio.

15. Anticoncepción:

    • Los pacientes masculinos y femeninos en edad fértil deben aceptar usar un método anticonceptivo efectivo para hombres y altamente efectivo para mujeres aprobado por el investigador durante el estudio, siguiendo las recomendaciones del CTFG, durante al menos 8 meses para mujeres y durante al menos 5 meses para los hombres después de la última dosis de brigatinib.

    • Los métodos anticonceptivos altamente efectivos incluyen (pero no exclusivamente) los siguientes métodos anticonceptivos:

    o anticonceptivos hormonales combinados (que contienen estrógenos y progestágenos) asociados con la inhibición de la ovulación

    • anticoncepción hormonal de progestágeno solo asociada con la inhibición de la ovulación
    • dispositivo intrauterino (DIU), sistema intrauterino liberador de hormonas (IUS), abstinencia sexual.

16. Consentimiento informado voluntario por escrito de acuerdo con la ley y los reglamentos

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Criterio de exclusión:

Los pacientes que cumplan cualquiera de los siguientes criterios de exclusión no deben participar en el estudio:

1. Pacientes que reciben tratamiento sistémico con inhibidores o inductores potentes o moderados de CYP3A dentro de los 14 días o cinco tiempos de vida media, lo que sea menor, antes de la primera dosis del fármaco del estudio (consulte la Sección 5.2 para obtener una lista de ejemplos de medicamentos).
2. Diagnóstico de otra neoplasia maligna primaria concurrente.

3. Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa, incluyendo cualquiera de las siguientes:

   • Infarto de miocardio o angina inestable dentro de los 6 meses posteriores al ingreso al estudio.
   • Antecedentes o presencia de bloqueo cardíaco y/o arritmias ventriculares o auriculares clínicamente significativas.
   • Hipertensión no controlada definida como la elevación persistente de la presión arterial sistólica y/o diastólica a ≥ percentil 95 según la edad, el sexo y los percentiles de altura a pesar del tratamiento antihipertensivo adecuado.
4. Quimioterapia planificada sin protocolo, radioterapia, otro agente en investigación o inmunoterapia mientras el paciente está en tratamiento del estudio.
5. Cualquier enfermedad que afecte la absorción gastrointestinal.
6. Infección sistémica en curso o activa, VIH seropositivo activo o infección activa conocida por hepatitis B o C.
7. Cualquier condición o enfermedad preexistente que, en opinión del investigador o patrocinador, comprometería la seguridad del paciente o interferiría con la evaluación de la seguridad o eficacia de brigatinib.
8. Los pacientes con antecedentes de isquemia/hemorragia cerebrovascular con déficits residuales no son elegibles (los pacientes con antecedentes de isquemia/hemorragia cerebrovascular siguen siendo elegibles siempre que se hayan resuelto todos los déficits neurológicos).
9. Trastorno convulsivo no controlado (son elegibles los pacientes con trastornos convulsivos que no requieren fármacos antiepilépticos o que están bien controlados con dosis estables de fármacos antiepilépticos).