Brigatinib bij pediatrische en jongvolwassen patiënten met ALK+ ALCL, IMT of andere solide tumoren (Briga-PED)

Inclusiecriteria:

1. Patiënten moeten 1 en < 26 jaar oud zijn op het moment van inschrijving, en in staat zijn brigatinib-tabletten te slikken op het moment van inschrijving, met een minimumgewicht van 10 kg. Opmerking: voor fase 1 komen alleen patiënten ≤18 jaar in aanmerking. Een vloeibare formulering voor kinderen met een gewicht van minder dan 10 kg of voor kinderen die geen tabletten kunnen slikken, is in ontwikkeling.
2. Patiënten moeten bij baseline histologisch een bevestigde diagnose van kanker hebben. Bij patiënten bij wie een herhaalde biopsie bij recidief (of moment van refractaire ziekte) door de behandelend arts niet haalbaar wordt geacht, dient gearchiveerd materiaal van de diagnose beschikbaar te zijn voor centrale beoordeling.
3. Patiënten zijn verplicht om eerdere resultaten te verstrekken die een activerende ALK-afwijking in de tumor aantonen volgens lokale laboratoriumresultaten, en er moet materiaal beschikbaar zijn voor centrale laboratoriumbevestiging van de ALK-status. Voor ALK+ ALCL is detectie van ALK met immunohistochemie (IHC) voldoende voor opname, alle andere vereisen moleculair bewijs van een ALK-fusiegen of -mutatie door FISH, PCR of NGS. ALK-detectie wordt centraal bevestigd met FISH.

4. Voor fase 1:

   • Patiënten met ALCL moeten recidiverend/refractair of intolerant zijn voor standaardtherapieën. Refractaire ziekte voor ALCL wordt gedefinieerd als:

     o geen respons op ALCL99/andere standaardbehandeling chemotherapie (SD of PD van meetbare laesies), en/of

     o MRD-positiviteit door kwalitatieve PCR voor NPM-ALK-profase na één blok ALCL99/andere standaardbehandeling chemotherapie (vóór de tweede chemokuur).

   • Patiënten met recidiverende/refractaire (R/R) IMT mogen niet geschikt zijn voor curatieve chirurgische resectie zonder mutilatie te veroorzaken. Nieuw gediagnosticeerde patiënten met inoperabele ALK+ IMT, of bij wie een operatie ernstige mutilatie zou impliceren, kunnen ook worden opgenomen, evenals gemetastaseerde ziekte.
   • Patiënten met andere solide tumoren (exclusief IMT) moeten een recidiverende of refractaire ziekte hebben.

5. Voor fase 2 moeten patiënten een meetbare en/of evalueerbare ziekte hebben:

   • Patiënten met ALCL moeten recidiverend/refractair zijn. Refractaire ziekte voor ALCL wordt gedefinieerd als:

     • geen respons op ALCL99/andere standaardbehandeling chemotherapie (SD of PD van meetbare laesies), en/of
     • MRD-positiviteit door kwalitatieve PCR voor NPM-ALK-profase na één blok ALCL99/andere standaardbehandeling chemotherapie (vóór de tweede chemokuur).
   • Patiënten met R/R IMT Recidiverende/refractaire ALK+ IMT, of nieuw gediagnosticeerde, inclusief gevorderde en gemetastaseerde, ALK+ IMT die niet chirurgisch kan worden verwijderd zonder mutilatie te veroorzaken
6. Prestatiestatus: Karnofsky-prestatiestatus ≥40% voor patiënten >16 jaar of Lansky Play Scale ≥40% voor patiënten ≤16 jaar.
7. Patiënten mogen binnen 30 dagen na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel of tijdens het onderzoek geen andere onderzoeksmedicatie krijgen (gedefinieerd als geneesmiddelen die nog niet zijn goedgekeurd voor enige indicatie, inclusief alternatieve/kruidentherapieën).

8. Voor patiënten die eerder zijn behandeld:

   • Patiënten die al eerder zijn behandeld met ALK-remmers, behalve brigatinib, kunnen in deze studie worden opgenomen.
   • Patiënten moeten hersteld zijn tot graad <2 NCI CTCAE v5.0 of tot baseline, van niet-hematologische toxiciteiten (behalve alopecia en perifere neuropathie) als gevolg van eerdere therapie.
   • Patiënten die recidiveerden tijdens cytotoxische therapie: er moeten ten minste 14 dagen zijn verstreken sinds de voltooiing van de laatste dosis chemotherapie voordat de eerste dosis brigatinib kan worden gegeven.
   • Patiënten die een terugval hebben gehad na een eerdere HSCT komen in aanmerking, op voorwaarde dat ze geen bewijs hebben van acute of chronische graft-versus-host-ziekte (GVHD), geen GVHD-profylaxe of -behandeling krijgen en ten minste 45 dagen na de transplantatie zijn op het moment van inschrijving.
   • Hematopoëtische groeifactoren: vóór de eerste dosis brigatinib moeten er ten minste 7 dagen zijn verstreken sinds de voltooiing van de behandeling met granulocyt-koloniestimulerende factor of andere groeifactoren en moeten er ten minste 14 dagen zijn verstreken sinds de voltooiing van de behandeling met pegfilgrastim.

   • Biologische geneesmiddelen en gerichte therapieën:

     o Immunotherapie: vóór de eerste dosis brigatinib moeten er ten minste 30 dagen zijn verstreken na voltooiing van elk type immunotherapie (d.w.z. monoklonale antilichamen [anti-PD1/PDL1], tumorvaccins, chimere antigeenreceptor [CAR] T-cellen, enz.).

     o Andere: vóór de eerste dosis brigatinib moeten er minstens 7 dagen zijn verstreken sinds de laatste dosis van een biologisch agens. Voor middelen waarvan bekend is dat bijwerkingen (AE's) optreden na 7 dagen na toediening, moet deze periode worden verlengd tot na de tijd waarin bekend is dat bijwerkingen optreden. De duur van dit interval moet worden besproken met de medische monitor/aangewezen persoon van de opdrachtgever.

     o Immunosuppressieve therapie: vóór de eerste dosis brigatinib moeten er ten minste 14 dagen zijn verstreken na voltooiing van de immunosuppressieve therapie (inclusief regimes na stamceltransplantatie).

     o Voor symptomatische patiënten die dringend verlichting nodig hebben (d.w.z. luchtwegobstructie), kunnen gedurende een korte kuur (maximaal 5 dagen) therapeutische doses corticosteroïden worden toegediend.

     o Radiotherapie (XRT): Er is geen wash-outperiode nodig voor bestraling op andere extramedullaire plaatsen dan het CZS en de longen; ≥45 dagen moeten zijn verstreken als de patiënt eerder totale lichaamsbestraling of craniospinale of craniale XRT heeft gekregen; Er moeten ≥28 dagen zijn verstreken als de patiënt radiotherapie van de longen heeft gekregen. Voor patiënten die XRT naar beide longen krijgen, of in geval van stereotactische radiotherapie, moeten de PI's worden geraadpleegd voordat ze worden opgenomen.

9. Patiënten moeten voldoen aan de onderstaande vereisten voor orgaanfunctie en systeemfunctie:

   • Patiënten moeten een adequate nier- en leverfunctie hebben, zoals blijkt uit de volgende laboratoriumwaarden:

     o Het serumcreatinine van de patiënt moet ≤ 1,5 x de institutionele bovengrens van normaal (ULN) zijn, afhankelijk van de leeftijd. Als het serumcreatinine groter is dan 1,5 x de institutionele ULN, moet de patiënt een radio-isotoop GFR ≥ 70 ml/min/1,73 m2 hebben

     • Adequate leverfunctie gedefinieerd als: direct bilirubine ≤1,5 ​​keer de bovengrens van normaal (ULN) voor leeftijd EN ASAT en ALAT moeten ≤5 keer de ULN voor leeftijd zijn (tenzij gerelateerd aan betrokkenheid van de lever of histiocytisch/macrofaag ontstekingsproces).

   • Geen klinisch, radiologisch of laboratoriumbewijs van pancreatitis, inclusief o serumlipase moet <2 × de ULN zijn, en

     o Serumamylase moet <2 × de ULN zijn.

   • Absoluut aantal neutrofielen: ≥0,75 × 109/l, behalve in geval van macrofaagactiveringssyndroom (MAS) of betrokkenheid van het beenmerg.
   • Aantal bloedplaatjes o In fase 1: Aantal bloedplaatjes: ≥75 × 10^9/ L, behalve bij MAS of beenmergbetrokkenheid o In fase 2: : Aantal bloedplaatjes: ≥75 × 10^9/ L, behalve bij MAS of betrokkenheid van het beenmerg. Voor patiënten na SCT wordt het aantal bloedplaatjes ≥50 × 10^9/L geaccepteerd. Hemoglobine ≥8 g/dL of 5,0 mmol/L (transfusies van rode bloedcellen [RBC] om deze waarde te bereiken zijn toegestaan ​​op voorwaarde dat de patiënt geen tekenen van actieve bloeding of hemolyse).
10. Adequate hartfunctie gedefinieerd als verkortingsfractie ≥27% door echocardiogram OF linkerventrikelejectiefractie van ≥50% door multigated acquisitiescan.
11. Normaal QT-interval gecorrigeerd volgens de Fridericia-methode (QTcF) op screening-elektrocardiogram (ECG), gedefinieerd als QTcF van ≤450 ms.
12. Een levensverwachting hebben van ≥3 maanden.
13. Bij vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden, moet een negatieve urine- of serumzwangerschapstest worden bevestigd voordat ze worden ingeschreven.
14. Vrouwelijke patiënten met baby's moeten ermee instemmen hun baby's tijdens deze studie geen borstvoeding te geven.

15. Anticonceptie:

    • Mannelijke en vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd moeten akkoord gaan met het gebruik van een effectieve methode voor mannen en een zeer effectieve methode voor vrouwen, van anticonceptie die door de onderzoeker tijdens het onderzoek is goedgekeurd, volgens de CTFG-aanbevelingen, gedurende ten minste 8 maanden voor vrouwen en gedurende ten minste 5 maanden voor mannen na de laatste dosis brigatinib.

    • Zeer effectieve anticonceptiemethoden omvatten (maar niet uitsluitend) de volgende anticonceptiemethoden:

    o gecombineerde (oestrogeen- en progestageenbevattende) hormonale anticonceptie geassocieerd met remming van de ovulatie

    • hormonale anticonceptie met alleen progestageen geassocieerd met remming van de ovulatie
    • intra-uterien apparaat (IUD), intra-uterien hormoonafgevend systeem (IUS), seksuele onthouding.

16. Vrijwillige schriftelijke geïnformeerde toestemming volgens wet- en regelgeving

    -

Uitsluitingscriteria:

Patiënten die aan een van de volgende uitsluitingscriteria voldoen, mogen niet in het onderzoek worden opgenomen:

1. Patiënten die een systemische behandeling krijgen met sterke of matige CYP3A-remmers of -inductoren binnen 14 dagen of vijf halfwaardetijden, afhankelijk van welke van beide korter is, voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel (zie rubriek 5.2 voor een lijst met voorbeeldmedicatie).
2. Diagnose van een andere gelijktijdige primaire maligniteit.

3. Klinisch significante hart- en vaatziekten, waaronder een van de volgende:

   • Myocardinfarct of onstabiele angina pectoris binnen 6 maanden na aanvang van het onderzoek.
   • Geschiedenis van of aanwezigheid van hartblok en/of klinisch significante ventriculaire of atriale aritmieën.
   • Ongecontroleerde hypertensie gedefinieerd als aanhoudende verhoging van de systolische en/of diastolische bloeddruk tot ≥95e percentiel op basis van leeftijd, geslacht en lengtepercentielen ondanks passend antihypertensief beleid.
4. Geplande niet-geprotocolleerde chemotherapie, bestralingstherapie, een ander onderzoeksmiddel of immunotherapie terwijl de patiënt een onderzoeksbehandeling volgt.
5. Elke ziekte die de gastro-intestinale absorptie beïnvloedt.
6. Aanhoudende of actieve systemische infectie, actief seropositief hiv of bekende actieve hepatitis B- of C-infectie.
7. Elke reeds bestaande aandoening of ziekte die, naar de mening van de onderzoeker of sponsor, de veiligheid van de patiënt in gevaar zou brengen of de evaluatie van de veiligheid of werkzaamheid van brigatinib zou verstoren.
8. Patiënten met een voorgeschiedenis van cerebrovasculaire ischemie/bloeding met resterende tekorten komen niet in aanmerking (patiënten met een voorgeschiedenis van cerebrovasculaire ischemie/bloeding blijven in aanmerking komen mits alle neurologische tekorten zijn verdwenen).
9. Ongecontroleerde convulsies (patiënten met convulsies die geen anti-epileptica nodig hebben, of die goed onder controle zijn met stabiele doses anti-epileptica komen in aanmerking).