Brigatinib hos pædiatriske og unge voksne patienter med ALK+ ALCL, IMT eller andre solide tumorer (Briga-PED)

Inklusionskriterier:

1. Patienter skal være 1 og < 26 år på indskrivningstidspunktet og kunne sluge brigatinib-tabletter på indskrivningstidspunktet med en minimumsvægt på 10 kg. Bemærk: for fase 1 vil kun patienter ≤18 år være kvalificerede. En flydende formulering til børn med en vægt under 10 kg eller til dem, der ikke kan sluge tabletter, er under udvikling.
2. Patienter skal have en bekræftet kræftdiagnose histologisk ved baseline. Hos patienter, hvor en gentagen biopsi ved tilbagefald (eller tidspunkt for refraktær sygdom) anses for ikke mulig af den behandlende læge, skal arkiveret materiale fra diagnosen være tilgængeligt til central gennemgang.
3. Patienter er forpligtet til at fremlægge tidligere resultater, der viser en aktiverende ALK-aberration i tumoren i henhold til lokale laboratorieresultater, og materiale skal være tilgængeligt til central laboratoriebekræftelse af ALK-status. For ALK+ ALCL er påvisning af ALK med immunhistokemi (IHC) tilstrækkelig til inklusion, alle andre kræver molekylært bevis på et ALK-fusionsgen eller mutation med FISH, PCR eller NGS. ALK-detektion vil blive bekræftet centralt med FISH.

4. For fase 1:

   • Patienter med ALCL skal være recidiverende/refraktære eller intolerante over for standardbehandlinger. Refraktær sygdom for ALCL er defineret som:

     o ingen respons på ALCL99/anden standardbehandling kemoterapi (SD eller PD af målbare læsioner) og/eller

     o MRD-positivitet ved kvalitativ PCR for NPM-ALK-profase efter én blok ALCL99/anden standardbehandlingskemoterapi (før det andet kemoterapiforløb).

   • Patienter med recidiverende/refraktær (R/R) IMT må ikke være egnet til kurativ kirurgisk resektion uden at forårsage lemlæstelse. Nydiagnosticerede patienter med inoperabel ALK+ IMT, eller hvor operation ville indebære alvorlig lemlæstelse, kan også inkluderes, såvel som metastatisk sygdom.
   • Patienter med andre solide tumorer (undtagen IMT) skal have recidiverende eller refraktær sygdom.

5. For fase 2 skal patienter have målbar og/eller evaluerbar sygdom:

   • Patienter med ALCL skal være recidiverende/refraktære. Refraktær sygdom for ALCL er defineret som:

     • ingen respons på ALCL99/anden standardbehandling kemoterapi (SD eller PD af målbare læsioner) og/eller
     • MRD-positivitet ved kvalitativ PCR for NPM-ALK-profase efter én blok ALCL99/anden standardbehandlingskemoterapi (før det andet kemoterapiforløb).
   • Patienter med R/R IMT recidiverende/refraktær ALK+ IMT, eller nydiagnosticeret, inklusive fremskreden og metastatisk, ALK+ IMT, som ikke kan kirurgisk resekteres uden at forårsage lemlæstelse
6. Ydeevnestatus: Karnofsky præstationsstatus ≥40 % for patienter >16 år eller Lansky Play Scale ≥40 % for patienter ≤16 år.
7. Patienter må ikke modtage anden forsøgsmedicin (defineret som lægemidler, der endnu ikke er godkendt til nogen indikationer, inklusive alternative/urteterapier) inden for 30 dage efter første dosis af forsøgslægemidlet eller under undersøgelsen.

8. For patienter, der modtager tidligere behandling:

   • Patienter, som allerede har modtaget tidligere behandling med ALK-hæmmere bortset fra brigatinib, kan inkluderes i denne undersøgelse.
   • Patienterne skal være kommet sig til Grad <2 NCI CTCAE v5.0 eller til baseline fra enhver ikke-hæmatologisk toksicitet (undtagen alopeci og perifer neuropati) på grund af tidligere behandling.
   • Patienter, der fik recidiv, mens de fik cytotoksisk behandling: Der skal være gået mindst 14 dage siden afslutningen af ​​den sidste dosis kemoterapi, før den første dosis brigatinib kan gives.
   • Patienter, der har oplevet tilbagefald efter en tidligere HSCT, er kvalificerede, forudsat at de ikke har tegn på akut eller kronisk graft-versus-host-sygdom (GVHD), ikke modtager GVHD-profylakse eller behandling og er mindst 45 dage efter transplantation på tidspunktet for indskrivning.
   • Hæmatopoietiske vækstfaktorer: før den første dosis af brigatinib skal der være gået mindst 7 dage siden afslutning af behandling med granulocytkolonistimulerende faktor eller andre vækstfaktorer, og der skal være gået mindst 14 dage siden afslutning af behandling med pegfilgrastim.

   • Biologi og målrettede terapier:

     o Immunterapi: Før den første dosis af brigatinib skal der være gået mindst 30 dage efter afslutningen af ​​enhver form for immunterapi, (dvs. monoklonale antistoffer [anti-PD1/PDL1], tumorvacciner, kimære antigenreceptor [CAR] T-celler osv.).

     o Andet: før den første dosis af brigatinib skal der være gået mindst 7 dage siden sidste dosis af et biologisk middel. For midler, der har kendte bivirkninger (AE'er), der forekommer mere end 7 dage efter administration, skal denne periode forlænges ud over det tidsrum, hvor AE'er vides at forekomme. Varigheden af ​​dette interval skal drøftes med sponsorens medicinske monitor/udpegede.

     o Immunsuppressiv behandling: Før den første dosis af brigatinib skal der være gået mindst 14 dage efter afslutning af immunsuppressiv behandling (inklusive regimer efter stamcelletransplantation).

     o For symptomatiske patienter, der har akut behov for lindring (dvs. luftvejsobstruktion), kan terapeutiske doser af kortikosteroider administreres i et kort forløb (op til 5 dage).

     o Strålebehandling (XRT): Ingen udvaskningsperiode er nødvendig for stråling, der gives til andre ekstramedullære steder end CNS og lungerne; ≥45 dage skal være gået, hvis patienten tidligere har modtaget total kropsbestråling eller kraniospinal eller kraniel XRT; ≥28 dage skal være gået, hvis patienten fik strålebehandling til lungen. For patienter, der får XRT til begge lunger, eller i tilfælde af stereotaktisk strålebehandling, bør PI'erne konsulteres før inklusion.

9. Patienter skal opfylde kravene til organfunktion og systemfunktion som angivet nedenfor:

   • Patienter skal have tilstrækkelig nyre- og leverfunktion som angivet af følgende laboratorieværdier:

     o Patients serumkreatinin skal være ≤ 1,5 x institutionel øvre normalgrænse (ULN) i henhold til alder. Hvis serumkreatinin er større end 1,5 x institutionel ULN, skal patienten have en radioisotop GFR ≥ 70mL/min/1,73m2

     • Tilstrækkelig leverfunktion defineret som: direkte bilirubin ≤1,5 ​​gange den øvre grænse for normal (ULN) for alder OG ASAT og ALAT skal være ≤5 gange ULN for alder (medmindre det er relateret til involvering af leveren eller histiocytisk/makrofager inflammatorisk proces).

   • Ingen kliniske, radiologiske eller laboratoriebeviser for pancreatitis, inklusive o Serumlipase må være <2 × ULN, og

     o Serumamylase skal være <2 × ULN.

   • Absolut neutrofiltal: ≥0,75 × 10 9/L, undtagen i tilfælde af makrofagaktiveringssyndrom (MAS) eller involvering af knoglemarv.
   • Trombocyttal o I fase 1: Trombocyttal: ≥75 × 10^9/ L, undtagen ved MAS eller knoglemarvspåvirkning o I fase 2: : Trombocyttal: ≥75 × 10^9/ L, undtagen ved evt. MAS eller knoglemarvspåvirkning. For patienter efter SCT accepteres trombocyttal ≥50 × 10^9/L. Hæmoglobin ≥8 g/dL eller 5,0 mmol/L (transfusioner med røde blodlegemer [RBC] for at opnå denne værdi er tilladt med den betingelse, at patienten har ingen tegn på aktiv blødning eller hæmolyse).
10. Tilstrækkelig hjertefunktion defineret som afkortende fraktion ≥27 % ved ekkokardiogram ELLER venstre ventrikeludstødningsfraktion på ≥50 % ved multigated optagelsesscanning.
11. Normalt QT-interval korrigeret efter Fridericia-metoden (QTcF) på screening-elektrokardiogram (EKG), defineret som QTcF på ≤450 ms.
12. Har en forventet levetid på ≥3 måneder.
13. Kvindelige patienter i den fødedygtige alder skal have en negativ urin- eller serumgraviditetstest bekræftet før tilmelding.
14. Kvindelige patienter med spædbørn skal acceptere ikke at amme deres spædbørn, mens de er i denne undersøgelse.

15. Svangerskabsforebyggelse:

    • Mandlige og kvindelige patienter i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge, en effektiv metode til mandlig og yderst effektiv metode til kvinder, af prævention godkendt af investigator under undersøgelsen, i overensstemmelse med CTFG-anbefalingerne, i mindst 8 måneder for kvinder og i mindst 5 måneder for mænd efter den sidste dosis af brigatinib.

    • Meget effektive præventionsmetoder omfatter (men ikke udelukkende) følgende præventionsmetoder:

    o kombineret (østrogen- og gestagenholdig) hormonel prævention forbundet med hæmning af ægløsning

    • hormonel prævention, der kun indeholder gestagen, forbundet med hæmning af ægløsning
    • intrauterin enhed (IUD), intrauterint hormonfrigørende system (IUS), seksuel afholdenhed.

16. Frivilligt skriftligt informeret samtykke i henhold til lov og regler

    -

Ekskluderingskriterier:

Patienter, der opfylder et af følgende eksklusionskriterier, skal ikke tilmeldes undersøgelsen:

1. Patienter, der får systemisk behandling med stærke eller moderate CYP3A-hæmmere eller inducere inden for 14 dage eller fem halveringstider, alt efter hvad der er mindre end før den første dosis af undersøgelseslægemidlet (se afsnit 5.2 for en liste over eksempler på medicin).
2. Diagnose af en anden samtidig primær malignitet.

3. Klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom, herunder en eller flere af følgende:

   • Myokardieinfarkt eller ustabil angina inden for 6 måneder efter studiestart.
   • Anamnese med eller tilstedeværelse af hjerteblokade og/eller klinisk signifikante ventrikulære eller atrielle arytmier.
   • Ukontrolleret hypertension defineret som vedvarende forhøjelse af systolisk og/eller diastolisk blodtryk til ≥95. percentil baseret på alder, køn og højdepercentiler trods passende antihypertensiv behandling.
4. Planlagt non-protokol kemoterapi, strålebehandling, et andet forsøgsmiddel eller immunterapi, mens patienten er i undersøgelsesbehandling.
5. Enhver sygdom, der påvirker gastrointestinal absorption.
6. Igangværende eller aktiv systemisk infektion, aktiv seropositiv HIV eller kendt aktiv hepatitis B- eller C-infektion.
7. Enhver allerede eksisterende tilstand eller sygdom, der efter investigatorens eller sponsorens mening ville kompromittere patientsikkerheden eller forstyrre evalueringen af ​​brigatinibs sikkerhed eller virkning.
8. Patienter med en anamnese med cerebrovaskulær iskæmi/blødning med resterende underskud er ikke kvalificerede (patienter med en anamnese med cerebrovaskulær iskæmi/blødning forbliver kvalificerede, forudsat at alle neurologiske mangler er løst).
9. Ukontrolleret anfaldsforstyrrelse (patienter med anfaldssygdomme, der ikke kræver antiepileptika, eller som er godt kontrolleret med stabile doser af antiepileptika, er berettigede).