Brigatinib in pazienti pediatrici e giovani adulti con ALCL ALK+, IMT o altri tumori solidi (Briga-PED)

Criterio di inclusione:

1. I pazienti devono avere un'età compresa tra 1 e <26 anni al momento dell'arruolamento e devono essere in grado di deglutire le compresse di brigatinib al momento dell'arruolamento, con un peso minimo di 10 kg. Nota: per la fase 1 saranno ammissibili solo i pazienti ≤18 anni. È in fase di sviluppo una formulazione liquida per bambini con peso inferiore a 10 kg o per coloro che non possono deglutire compresse.
2. I pazienti devono avere una diagnosi di cancro confermata istologicamente al basale. Nei pazienti in cui una biopsia ripetuta alla recidiva (o al momento della malattia refrattaria) non è considerata fattibile dal medico curante, il materiale archiviato della diagnosi deve essere disponibile per la revisione centrale.
3. I pazienti sono tenuti a fornire risultati precedenti che mostrino un'aberrazione attivante dell'ALK nel tumore in base ai risultati del laboratorio locale e il materiale deve essere disponibile per la conferma del laboratorio centrale dello stato dell'ALK. Per ALK+ ALCL, il rilevamento di ALK con immunoistochimica (IHC) è sufficiente per l'inclusione, tutti gli altri richiedono evidenza molecolare di un gene di fusione ALK o mutazione mediante FISH, PCR o NGS. Il rilevamento di ALK sarà confermato centralmente con FISH.

4. Per la Fase 1:

   • I pazienti con ALCL devono essere recidivati/refrattari o intolleranti alle terapie standard. La malattia refrattaria per ALCL è definita come:

     o nessuna risposta ad ALCL99/altri chemioterapici standard di cura (SD o PD di lesioni misurabili) e/o

     o MRD-positività mediante PCR qualitativa per NPM-ALK profase dopo un blocco ALCL99/altro standard di chemioterapia di cura (prima del secondo ciclo di chemioterapia).

   • I pazienti con IMT recidivato/refrattario (R/R) non devono essere idonei per la resezione chirurgica curativa senza causare mutilazioni. Possono essere inclusi anche i pazienti di nuova diagnosi con ALK+ IMT non resecabile o quando la chirurgia implicherebbe una grave mutilazione, così come la malattia metastatica.
   • I pazienti con altri tumori solidi (escluso l'IMT) devono avere malattia recidivante o refrattaria.

5. Per la Fase 2, i pazienti devono avere una malattia misurabile e/o valutabile:

   • I pazienti con ALCL devono essere recidivati/refrattari. La malattia refrattaria per ALCL è definita come:

     • nessuna risposta ad ALCL99/altri chemioterapici standard di cura (SD o PD di lesioni misurabili) e/o
     • MRD-positività mediante PCR qualitativa per NPM-ALK profase dopo un blocco ALCL99/altro standard di chemioterapia di cura (prima del secondo ciclo di chemioterapia).
   • Pazienti con R/R IMT ALK+ IMT recidivante/refrattario o di nuova diagnosi, compresi quelli avanzati e metastatici, ALK+ IMT che non possono essere asportati chirurgicamente senza causare mutilazioni
6. Performance Status: Karnofsky performance status ≥40% per pazienti di età >16 anni o Lansky Play Scale ≥40% per pazienti di età ≤16 anni.
7. I pazienti non devono ricevere altri farmaci sperimentali (definiti come medicinali non ancora approvati per alcuna indicazione, comprese terapie alternative/a base di erbe) entro 30 giorni dalla prima dose del farmaco in studio o durante lo studio.

8. Per i pazienti che hanno ricevuto una terapia precedente:

   • I pazienti che hanno già ricevuto un precedente trattamento con inibitori ALK ad eccezione di brigatinib possono essere inclusi in questo studio.
   • I pazienti devono essersi ripresi a Grado <2 NCI CTCAE v5.0 o al basale, da qualsiasi tossicità non ematologica (eccetto alopecia e neuropatia periferica) dovuta a precedente terapia.
   • Pazienti che hanno avuto una ricaduta durante la terapia citotossica: devono essere trascorsi almeno 14 giorni dal completamento dell'ultima dose di chemioterapia prima che possa essere somministrata la prima dose di brigatinib.
   • I pazienti che hanno avuto una ricaduta dopo un precedente HSCT sono ammissibili, a condizione che non abbiano evidenza di malattia del trapianto contro l'ospite (GVHD) acuta o cronica, non stiano ricevendo la profilassi o il trattamento della GVHD e siano almeno 45 giorni dopo il trapianto al momento della iscrizione.
   • Fattori di crescita ematopoietici: prima della prima dose di brigatinib devono essere trascorsi almeno 7 giorni dal completamento della terapia con fattore stimolante le colonie di granulociti o altri fattori di crescita e devono essere trascorsi almeno 14 giorni dal completamento della terapia con pegfilgrastim.

   • Biologici e terapie mirate:

     o Immunoterapia: prima della prima dose di brigatinib, devono essere trascorsi almeno 30 giorni dal completamento di qualsiasi tipo di immunoterapia (ad es. anticorpi monoclonali [anti-PD1/PDL1], vaccini tumorali, cellule chimeriche del recettore dell'antigene [CAR] T, ecc.).

     o Altro: prima della prima dose di brigatinib devono essere trascorsi almeno 7 giorni dall'ultima dose di un agente biologico. Per gli agenti che hanno eventi avversi noti (AE) che si verificano oltre 7 giorni dopo la somministrazione, questo periodo deve essere esteso oltre il tempo durante il quale è noto che si verificano gli AE. La durata di questo intervallo deve essere discussa con il supervisore/designato medico dello sponsor.

     o Terapia immunosoppressiva: prima della prima dose di brigatinib, devono essere trascorsi almeno 14 giorni dal completamento della terapia immunosoppressiva (compresi i regimi successivi al trapianto di cellule staminali).

     o Per i pazienti sintomatici che necessitano urgentemente di sollievo (ad es. ostruzione delle vie aeree), dosi terapeutiche di corticosteroidi possono essere somministrate per un breve ciclo (fino a 5 giorni).

     o Radioterapia (XRT): non è necessario alcun periodo di washout per le radiazioni somministrate a siti extramidollari diversi dal sistema nervoso centrale e dai polmoni; Devono essere trascorsi ≥45 giorni se il paziente ha ricevuto in precedenza irradiazione totale del corpo o XRT craniospinale o craniale; Devono essere trascorsi ≥28 giorni se il paziente ha ricevuto radioterapia al polmone. Per i pazienti che ricevono XRT su entrambi i polmoni, o in caso di radioterapia stereotassica, i PI devono essere consultati prima dell'inclusione.

9. I pazienti devono soddisfare i requisiti di funzionalità degli organi e di funzionalità del sistema come indicato di seguito:

   • I pazienti devono avere un'adeguata funzionalità renale ed epatica come indicato dai seguenti valori di laboratorio:

     o La creatinina sierica del paziente deve essere ≤ 1,5 x limite superiore della norma istituzionale (ULN) in base all'età. Se la creatinina sierica è maggiore di 1,5 x ULN istituzionale, il paziente deve avere un radioisotopo GFR ≥ 70 ml/min/1,73 m2

     • Adeguata funzionalità epatica definita come: bilirubina diretta ≤1,5 ​​volte il limite superiore della norma (ULN) per l'età E AST e ALT devono essere ≤5 volte l'ULN per l'età (a meno che non sia correlato al coinvolgimento del fegato o al processo infiammatorio istiocitario/macrofagico).

   • Nessuna evidenza clinica, radiologica o di laboratorio di pancreatite, inclusa o La lipasi sierica deve essere <2 × l'ULN, e

     o L'amilasi sierica deve essere <2 × l'ULN.

   • Conta assoluta dei neutrofili: ≥0,75 × 10 9/L, tranne in caso di sindrome da attivazione macrofagica (MAS) o coinvolgimento del midollo osseo.
   • Conta piastrinica o Nella fase 1: Conta piastrinica: ≥75 × 10^9/ L, tranne in caso di MAS o coinvolgimento del midollo osseo o Nella fase 2: : Conta piastrinica: ≥75 × 10^9/ L, tranne in caso di MAS o coinvolgimento del midollo osseo. Per i pazienti sottoposti a SCT, è accettata una conta piastrinica ≥50 × 10^9/L. Emoglobina ≥8 g/dL o 5,0 mmol/L (le trasfusioni di globuli rossi [RBC] per raggiungere questo valore sono consentite a condizione che il paziente abbia nessun segno di sanguinamento attivo o emolisi).
10. Funzione cardiaca adeguata definita come frazione di accorciamento ≥27% mediante ecocardiogramma OPPURE frazione di eiezione ventricolare sinistra ≥50% mediante scansione di acquisizione multigate.
11. Intervallo QT normale corretto secondo il metodo Fridericia (QTcF) all'elettrocardiogramma di screening (ECG), definito come QTcF di ≤450 ms.
12. Avere un'aspettativa di vita di ≥3 mesi.
13. Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo confermato prima dell'arruolamento.
14. Le pazienti di sesso femminile con bambini devono accettare di non allattare i loro bambini durante questo studio.

15. Contraccezione:

    • I pazienti di sesso maschile e femminile in età fertile devono accettare di utilizzare, un metodo efficace per i maschi e un metodo altamente efficace per le femmine, di contraccezione approvato dallo sperimentatore durante lo studio, seguendo le raccomandazioni del CTFG, per almeno 8 mesi per le femmine e per almeno 5 mesi per i maschi dopo l'ultima dose di brigatinib.

    • Metodi contraccettivi altamente efficaci includono (ma non esclusivamente) i seguenti metodi contraccettivi:

    contraccezione ormonale combinata (contenente estrogeni e progestinici) associata all'inibizione dell'ovulazione

    • Contraccezione ormonale a base di solo progestinico associata all'inibizione dell'ovulazione
    • dispositivo intrauterino (IUD), sistema di rilascio ormonale intrauterino (IUS), astinenza sessuale.

16. Consenso informato scritto volontario secondo legge e regolamenti

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Criteri di esclusione:

I pazienti che soddisfano uno dei seguenti criteri di esclusione non devono essere arruolati nello studio:

1. Pazienti che ricevono un trattamento sistemico con inibitori o induttori forti o moderati del CYP3A entro 14 giorni o cinque tempi di emivita, a seconda di quale sia il minore, prima della prima dose del farmaco in studio (fare riferimento alla Sezione 5.2 per un elenco di farmaci di esempio).
2. Diagnosi di un altro tumore maligno primario concomitante.

3. Malattia cardiovascolare clinicamente significativa, inclusa una delle seguenti:

   • Infarto del miocardio o angina instabile entro 6 mesi dall'ingresso nello studio.
   • Anamnesi o presenza di blocco cardiaco e/o aritmie ventricolari o atriali clinicamente significative.
   • Ipertensione non controllata definita come aumento persistente della pressione arteriosa sistolica e/o diastolica a ≥95° percentile in base a percentili di età, sesso e altezza nonostante un'appropriata gestione antipertensiva.
4. - Chemioterapia non protocollare pianificata, radioterapia, un altro agente sperimentale o immunoterapia mentre il paziente è in trattamento in studio.
5. Qualsiasi malattia che influisca sull'assorbimento gastrointestinale.
6. Infezione sistemica in corso o attiva, HIV sieropositivo attivo o infezione attiva nota da epatite B o C.
7. Qualsiasi condizione o malattia preesistente che, a giudizio dello sperimentatore o dello sponsor, possa compromettere la sicurezza del paziente o interferire con la valutazione della sicurezza o dell'efficacia di brigatinib.
8. I pazienti con anamnesi di ischemia/emorragia cerebrovascolare con deficit residui non sono eleggibili (i pazienti con anamnesi di ischemia/emorragia cerebrovascolare rimangono eleggibili a condizione che tutti i deficit neurologici si siano risolti).
9. Disturbo convulsivo incontrollato (sono ammissibili i pazienti con disturbi convulsivi che non richiedono farmaci antiepilettici o che sono ben controllati con dosi stabili di farmaci antiepilettici).