Brigatinib u pediatrických a mladých dospělých pacientů s ALK+ ALCL, IMT nebo jinými solidními nádory (Briga-PED)

Kritéria pro zařazení:

1. Pacienti musí být ve věku 1 a < 26 let v době zařazení do studie a musí být schopni polykat tablety brigatinibu v době zařazení, s minimální hmotností 10 kg. Poznámka: pro fázi 1 budou způsobilí pouze pacienti ve věku ≤ 18 let. Tekutá formulace pro děti s hmotností nižší než 10 kg nebo pro děti, které nemohou polykat tablety, je ve vývoji.
2. Pacienti musí mít na začátku histologicky potvrzenou diagnózu rakoviny. U pacientů, u kterých ošetřující lékař nepovažuje opakovanou biopsii při relapsu (nebo v okamžiku refrakterního onemocnění) za neproveditelné, musí být archivovaný materiál z diagnózy dostupný pro centrální kontrolu.
3. Pacienti jsou povinni poskytnout předchozí výsledky ukazující aktivační aberaci ALK v nádoru podle místních laboratorních výsledků a musí být k dispozici materiál pro centrální laboratorní potvrzení stavu ALK. U ALK+ ALCL stačí k zařazení detekce ALK pomocí imunohistochemie (IHC), všechny ostatní vyžadují molekulární průkaz fúzního genu nebo mutace ALK pomocí FISH, PCR nebo NGS. Detekce ALK bude potvrzena centrálně pomocí FISH.

4. Pro fázi 1:

   • Pacienti s ALCL musí být relabující/refrakterní nebo netolerující standardní terapie. Refrakterní onemocnění pro ALCL je definováno jako:

     o žádná odpověď na ALCL99/jinou standardní chemoterapii (SD nebo PD měřitelných lézí) a/nebo

     o MRD-pozitivita pomocí kvalitativní PCR pro NPM-ALK profázi po jednom bloku ALCL99/jiné standardní chemoterapie (před druhým cyklem chemoterapie).

   • Pacienti s relabující/refrakterní (R/R) IMT nesmí být vhodní pro kurativní chirurgickou resekci bez způsobení mutilace. Mohou být zahrnuti i nově diagnostikovaní pacienti s neresekabilní ALK+ IMT, nebo když by operace znamenala závažnou mutilaci, stejně jako metastatické onemocnění.
   • Pacienti s jinými solidními nádory (kromě IMT) musí mít relabující nebo refrakterní onemocnění.

5. Pro fázi 2 musí mít pacienti měřitelné a/nebo hodnotitelné onemocnění:

   • Pacienti s ALCL musí být relabující/refrakterní. Refrakterní onemocnění pro ALCL je definováno jako:

     • žádná odpověď na ALCL99/jinou standardní chemoterapii (SD nebo PD měřitelných lézí) a/nebo
     • MRD-pozitivita pomocí kvalitativní PCR pro NPM-ALK profázi po jednom bloku ALCL99/jiná chemoterapie standardní péče (před druhým cyklem chemoterapie).
   • Pacienti s R/R IMT Relaps/refrakterní ALK+ IMT nebo nově diagnostikovaná, včetně pokročilé a metastatické, ALK+ IMT, kterou nelze chirurgicky resekovat, aniž by způsobila zmrzačení
6. Stav výkonnosti: Karnofského výkonnostní stav ≥ 40 % pro pacienty >16 let nebo Lansky Play Scale ≥ 40 % pro pacienty ≤ 16 let.
7. Pacienti nesmí dostávat jiné hodnocené léky (definované jako léčivé přípravky, které ještě nebyly schváleny pro žádné indikace, včetně alternativních/bylinných terapií) do 30 dnů od první dávky studovaného léku nebo během studie.

8. U pacientů podstupujících předchozí léčbu:

   • Do této studie mohou být zahrnuti pacienti, kteří již byli dříve léčeni inhibitory ALK s výjimkou brigatinibu.
   • Pacienti se musí zotavit na stupeň <2 NCI CTCAE v5.0 nebo na výchozí hodnotu z jakékoli nehematologické toxicity (kromě alopecie a periferní neuropatie) v důsledku předchozí léčby.
   • Pacienti, u kterých došlo během léčby cytotoxickou léčbou k relapsu: od dokončení poslední dávky chemoterapie musí uplynout alespoň 14 dní, než může být podána první dávka brigatinibu.
   • Pacienti, u kterých došlo k relapsu po předchozí HSCT, jsou způsobilí za předpokladu, že nemají žádné známky akutní nebo chronické reakce štěpu proti hostiteli (GVHD), nedostávají profylaxi nebo léčbu GVHD a jsou v době transplantace alespoň 45 dní po transplantaci. zápis.
   • Hematopoetické růstové faktory: před první dávkou brigatinibu musí uplynout alespoň 7 dnů od ukončení léčby faktorem stimulujícím kolonie granulocytů nebo jinými růstovými faktory a nejméně 14 dnů musí uplynout od ukončení léčby pegfilgrastimem.

   • Biologická a cílená terapie:

     o Imunoterapie: Před první dávkou brigatinibu musí uplynout alespoň 30 dní po dokončení jakéhokoli typu imunoterapie (tj. monoklonální protilátky [anti-PD1/PDL1], nádorové vakcíny, T buňky chimérického antigenního receptoru [CAR] atd.).

     o Jiné: před první dávkou brigatinibu musí uplynout alespoň 7 dní od poslední dávky biologického přípravku. U činidel, u kterých jsou známé nežádoucí účinky (AE) vyskytující se po 7 dnech po podání, musí být toto období prodlouženo nad dobu, po kterou je známo, že se AE vyskytují. Délku tohoto intervalu je nutné projednat s lékařským monitorem/zmocněnou osobou zadavatele.

     o Imunosupresivní léčba: Před první dávkou brigatinibu musí uplynout alespoň 14 dní po dokončení imunosupresivní léčby (včetně režimů po transplantaci kmenových buněk).

     o U symptomatických pacientů, kteří naléhavě potřebují úlevu (tj. obstrukce dýchacích cest), lze krátkodobě (do 5 dnů) podávat terapeutické dávky kortikosteroidů.

     o Radioterapie (XRT): Pro ozařování podané do jakéhokoli extramedulárního místa kromě CNS a plic není nutná žádná vymývací perioda; ≥45 dní musí uplynout, pokud pacient předtím dostal celkové ozáření těla nebo kraniospinální nebo kraniální XRT; Pokud pacient dostal radioterapii plic, muselo uplynout ≥28 dní. U pacientů, kteří dostávají XRT do obou plic nebo v případě stereotaktické radioterapie, je třeba před zařazením konzultovat PI.

9. Pacienti musí splňovat požadavky na orgánové a systémové funkce, jak je uvedeno níže:

   • Pacienti musí mít odpovídající funkci ledvin a jater, jak ukazují následující laboratorní hodnoty:

     o Sérový kreatinin pacienta musí být ≤ 1,5 násobek ústavní horní hranice normálu (ULN) podle věku. Pokud je sérový kreatinin vyšší než 1,5 x ústavní ULN, pacient musí mít radioizotopovou GFR ≥ 70 ml/min/1,73 m2

     • Adekvátní jaterní funkce definovaná jako: přímý bilirubin ≤ 1,5násobek horní hranice normy (ULN) pro věk A AST a ALT musí být ≤5násobek ULN pro věk (pokud to nesouvisí s postižením jater nebo histiocytárním/makrofágovým zánětlivým procesem).

   • Žádné klinické, radiologické nebo laboratorní známky pankreatitidy, včetně o Sérová lipáza nesmí být < 2× ULN a

     o Sérová amyláza musí být <2 × ULN.

   • Absolutní počet neutrofilů: ≥0,75 × 10 9/l, kromě případů syndromu aktivace makrofágů (MAS) nebo postižení kostní dřeně.
   • Počet krevních destiček o Ve fázi 1: Počet krevních destiček: ≥75 × 10^9/l, kromě případu MAS nebo postižení kostní dřeně o Ve fázi 2: : Počet krevních destiček: ≥75 × 10^9/l, s výjimkou případu MAS nebo postižení kostní dřeně. U pacientů po SCT je akceptován počet krevních destiček ≥50 × 10^9/l. Hemoglobin ≥8 g/dl nebo 5,0 mmol/l (transfuze červených krvinek [RBC] k dosažení této hodnoty jsou povoleny, pokud má pacient žádné známky aktivního krvácení nebo hemolýzy).
10. Adekvátní srdeční funkce definovaná jako zkrácení frakce ≥ 27 % podle echokardiogramu NEBO ejekční frakce levé komory ≥ 50 % podle multigovaného akvizičního skenu.
11. Normální QT interval korigovaný metodou Fridericia (QTcF) na screeningovém elektrokardiogramu (EKG), definovaný jako QTcF ≤450 ms.
12. Mít očekávanou délku života ≥ 3 měsíce.
13. U pacientek ve fertilním věku musí být před zařazením potvrzen negativní těhotenský test v moči nebo séru.
14. Pacientky s kojenci musí souhlasit s tím, že nebudou kojit své děti během této studie.

15. Antikoncepce:

    • Pacienti mužského a ženského pohlaví ve fertilním věku musí souhlasit s používáním účinné metody pro muže a vysoce účinné metody pro ženy antikoncepce schválené zkoušejícím během studie podle doporučení CTFG po dobu nejméně 8 měsíců pro ženy a ženy. po dobu nejméně 5 měsíců u mužů po poslední dávce brigatinibu.

    • Vysoce účinné metody antikoncepce zahrnují (ale ne výlučně) následující antikoncepční metody:

    o kombinovaná (obsahující estrogen a gestagen) hormonální antikoncepce spojená s inhibicí ovulace

    • hormonální antikoncepce obsahující pouze gestagen spojená s inhibicí ovulace
    • nitroděložní tělísko (IUD), intrauterinní hormonální systém (IUS), sexuální abstinence.

16. Dobrovolný písemný informovaný souhlas podle zákona a předpisů

    -

Kritéria vyloučení:

Do studie nebudou zařazeni pacienti splňující kterékoli z následujících vylučovacích kritérií:

1. Pacienti, kteří dostávají systémovou léčbu silnými nebo středně silnými inhibitory nebo induktory CYP3A během 14 dnů nebo pěti poločasů, podle toho, co je kratší, před první dávkou studovaného léku (seznam příkladů léků naleznete v části 5.2).
2. Diagnóza další souběžné primární malignity.

3. Klinicky významné kardiovaskulární onemocnění, včetně některého z následujících:

   • Infarkt myokardu nebo nestabilní angina pectoris do 6 měsíců od vstupu do studie.
   • Anamnéza nebo přítomnost srdečního bloku a/nebo klinicky významné ventrikulární nebo síňové arytmie.
   • Nekontrolovaná hypertenze definovaná jako trvalé zvýšení systolického a/nebo diastolického krevního tlaku na ≥ 95. percentil na základě věkových, pohlaví a výškových percentilů navzdory vhodné antihypertenzní léčbě.
4. Plánovaná neprotokolová chemoterapie, radiační terapie, jiná zkoumaná látka nebo imunoterapie, když je pacient na studijní léčbě.
5. Jakékoli onemocnění, které ovlivňuje gastrointestinální absorpci.
6. Probíhající nebo aktivní systémová infekce, aktivní séropozitivní HIV nebo známá aktivní infekce hepatitidy B nebo C.
7. Jakýkoli již existující stav nebo onemocnění, které by podle názoru zkoušejícího nebo sponzora ohrozilo bezpečnost pacienta nebo narušilo hodnocení bezpečnosti nebo účinnosti brigatinibu.
8. Pacienti s cerebrovaskulární ischemií/hemoragií v anamnéze s reziduálními deficity nejsou vhodní (pacienti s cerebrovaskulární ischemií/hemoragií v anamnéze zůstávají vhodní za předpokladu, že všechny neurologické deficity vymizí).
9. Nekontrolovaná záchvatová porucha (vhodní jsou pacienti se záchvatovými poruchami, kteří nevyžadují antiepileptika nebo jsou dobře kontrolováni stabilními dávkami antiepileptik).