Brigatinibe em pacientes pediátricos e adultos jovens com ALK+ ALCL, IMT ou outros tumores sólidos (Briga-PED)

Critério de inclusão:

1. Os pacientes devem ter 1 e < 26 anos de idade no momento da inscrição e ser capazes de engolir comprimidos de brigatinibe no momento da inscrição, com peso mínimo de 10 kg. Observação: para a fase 1, apenas pacientes ≤18 anos serão elegíveis. Está em desenvolvimento uma formulação líquida para crianças com peso inferior a 10 kg ou para aquelas que não conseguem engolir comprimidos.
2. Os pacientes devem ter um diagnóstico confirmado de câncer histologicamente na linha de base. Em pacientes nos quais uma biópsia repetida na recidiva (ou momento de doença refratária) é considerada inviável pelo médico assistente, o material arquivado do diagnóstico precisa estar disponível para revisão central.
3. Os pacientes são obrigados a fornecer resultados anteriores mostrando uma aberração ALK ativadora no tumor de acordo com os resultados do laboratório local, e o material precisa estar disponível para a confirmação laboratorial central do status de ALK. Para ALK+ ALCL, a detecção de ALK com imuno-histoquímica (IHC) é suficiente para inclusão, todos os outros requerem evidência molecular de um gene de fusão ALK ou mutação por FISH, PCR ou NGS. A detecção de ALK será confirmada centralmente com FISH.

4. Para a Fase 1:

   • Pacientes com ALCL devem ser recidivantes/refratários ou intolerantes às terapias padrão. A doença refratária para ALCL é definida como:

     o nenhuma resposta a ALCL99/outro padrão de tratamento quimioterápico (SD ou PD de lesões mensuráveis) e/ou

     o Positividade MRD por PCR qualitativo para prófase NPM-ALK após um bloco ALCL99/outro padrão de tratamento quimioterápico (antes do segundo ciclo de quimioterapia).

   • Pacientes com IMT recidivante/refratário (R/R) não devem ser adequados para ressecção cirúrgica curativa sem causar mutilação. Pacientes recém-diagnosticados com ALK+ IMT irressecável, ou quando a cirurgia implicaria em mutilação grave, também podem ser incluídos, bem como doença metastática.
   • Pacientes com outros tumores sólidos (excluindo IMT) devem ter doença recidivante ou refratária.

5. Para a Fase 2, os pacientes devem ter doença mensurável e/ou avaliável:

   • Pacientes com ALCL devem ser recidivantes/refratários. A doença refratária para ALCL é definida como:

     • sem resposta a ALCL99/outro padrão de tratamento quimioterápico (SD ou PD de lesões mensuráveis) e/ou
     • Positividade MRD por PCR qualitativo para prófase NPM-ALK após um bloco ALCL99/outro padrão de tratamento quimioterápico (antes do segundo ciclo de quimioterapia).
   • Pacientes com IMT R/R ALK+ IMT recidivante/refratário, ou recentemente diagnosticado, incluindo avançado e metastático, ALK+ IMT que não pode ser ressecado cirurgicamente sem causar mutilação
6. Performance Status: Karnofsky performance status ≥40% para pacientes >16 anos de idade ou Lansky Play Scale ≥40% para pacientes ≤16 anos de idade.
7. Os pacientes não devem receber outros medicamentos experimentais (definidos como medicamentos ainda não aprovados para quaisquer indicações, incluindo terapias alternativas/fitoterápicas) dentro de 30 dias da primeira dose do medicamento do estudo ou durante o estudo.

8. Para pacientes que receberam terapia anterior:

   • Podem ser incluídos neste estudo pacientes que já receberam tratamento prévio com inibidores de ALK, exceto brigatinibe.
   • Os pacientes devem ter recuperado para Grau <2 NCI CTCAE v5.0 ou para a linha de base, de quaisquer toxicidades não hematológicas (exceto alopecia e neuropatia periférica) devido à terapia anterior.
   • Pacientes que tiveram recaída enquanto recebiam terapia citotóxica: pelo menos 14 dias devem ter se passado desde a conclusão da última dose de quimioterapia antes que a primeira dose de brigatinibe possa ser administrada.
   • Os pacientes que tiveram recidiva após um TCTH anterior são elegíveis, desde que não tenham evidência de doença do enxerto contra o hospedeiro (GVHD) aguda ou crônica, não estejam recebendo profilaxia ou tratamento para GVHD e estejam pelo menos 45 dias após o transplante no momento do transplante. inscrição.
   • Fatores de crescimento hematopoiéticos: antes da primeira dose de brigatinibe, pelo menos 7 dias devem ter se passado desde o término da terapia com fator estimulante de colônias de granulócitos ou outros fatores de crescimento, e pelo menos 14 dias devem ter se passado desde o término da terapia com pegfilgrastim.

   • Biológicos e terapias direcionadas:

     o Imunoterapia: Antes da primeira dose de brigatinib, devem ter passado pelo menos 30 dias após a conclusão de qualquer tipo de imunoterapia (ou seja, anticorpos monoclonais [anti-PD1/PDL1], vacinas contra tumores, células T do receptor de antígeno quimérico [CAR], etc.).

     o Outros: antes da primeira dose de brigatinib, devem ter passado pelo menos 7 dias desde a última dose de um agente biológico. Para agentes que tenham eventos adversos conhecidos (EAs) ocorrendo além de 7 dias após a administração, esse período deve ser estendido além do tempo durante o qual os EAs são conhecidos. A duração desse intervalo deve ser discutida com o monitor médico/representante do patrocinador.

     o Terapia imunossupressora: antes da primeira dose de brigatinibe, pelo menos 14 dias devem ter se passado após a conclusão da terapia imunossupressora (incluindo regimes após transplante de células-tronco).

     o Para pacientes sintomáticos que precisam urgentemente de alívio (ou seja, obstrução das vias aéreas), doses terapêuticas de corticosteroides podem ser administradas por um período curto (até 5 dias).

     o Radioterapia (XRT): Nenhum período de washout é necessário para a radiação administrada em qualquer local extramedular que não seja o SNC e os pulmões; ≥45 dias devem ter se passado se o paciente tiver recebido irradiação total do corpo ou XRT cranioespinhal ou craniano; ≥28 dias devem ter se passado se o paciente recebeu radioterapia no pulmão. Para pacientes recebendo XRT em ambos os pulmões, ou em caso de radioterapia estereotáxica, os IPs devem ser consultados antes da inclusão.

9. Os pacientes devem atender aos requisitos de função do órgão e função do sistema, conforme indicado abaixo:

   • Os pacientes devem ter função renal e hepática adequadas, conforme indicado pelos seguintes valores laboratoriais:

     o A creatinina sérica do paciente deve ser ≤ 1,5 x limite superior da normalidade institucional (ULN) de acordo com a idade. Se a creatinina sérica for superior a 1,5 x LSN institucional, o paciente deve ter um radioisótopo GFR ≥ 70mL/min/1,73m2

     • Função hepática adequada definida como: bilirrubina direta ≤1,5 ​​vezes o limite superior do normal (LSN) para a idade E AST e ALT devem ser ≤5 vezes o LSN para a idade (a menos que relacionado ao envolvimento do fígado ou processo inflamatório histiocítico/macrófago).

   • Nenhuma evidência clínica, radiológica ou laboratorial de pancreatite, incluindo o A lipase sérica deve ser <2 × o LSN, e

     o A amilase sérica deve ser <2 × o LSN.

   • Contagem absoluta de neutrófilos: ≥0,75 × 10 9/L, exceto em caso de síndrome de ativação macrofágica (SAM) ou envolvimento da medula óssea.
   • Contagem de plaquetas o Na fase 1: Contagem de plaquetas: ≥75 × 10^9/ L, exceto em caso de MAS ou envolvimento da medula óssea o Na fase 2: : Contagem de plaquetas: ≥75 × 10^9/ L, exceto em caso de MAS ou envolvimento da medula óssea. Para pacientes pós-SCT, a contagem de plaquetas ≥50 × 10^9/L é aceita. Hemoglobina ≥8 g/dL ou 5,0 mmol/L (transfusões de glóbulos vermelhos [RBC] para atingir esse valor são permitidas com a condição de que o paciente tenha sem sinais de sangramento ativo ou hemólise).
10. Função cardíaca adequada definida como fração de encurtamento ≥27% por ecocardiograma OU fração de ejeção do ventrículo esquerdo ≥50% por varredura de aquisição multigatada.
11. Intervalo QT normal corrigido pelo método Fridericia (QTcF) no eletrocardiograma (ECG) de triagem, definido como QTcF ≤450 ms.
12. Ter uma expectativa de vida de ≥3 meses.
13. Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez de urina ou soro negativo confirmado antes da inscrição.
14. Pacientes do sexo feminino com bebês devem concordar em não amamentar seus bebês durante este estudo.

15. Contracepção:

    • Pacientes do sexo masculino e feminino com potencial para engravidar devem concordar em usar, um método eficaz para homens e um método altamente eficaz para mulheres, de contracepção aprovado pelo investigador durante o estudo, seguindo as recomendações do CTFG, por pelo menos 8 meses para mulheres e por pelo menos 5 meses para homens após a última dose de brigatinibe.

    • Os métodos contraceptivos altamente eficazes incluem (mas não exclusivamente) os seguintes métodos contraceptivos:

    o Contracepção hormonal combinada (contendo estrogênio e progestagênio) associada à inibição da ovulação

    • contracepção hormonal apenas com progestagênio associada à inibição da ovulação
    • dispositivo intrauterino (DIU), sistema liberador de hormônio intrauterino (SIU), abstinência sexual.

16. Consentimento informado voluntário por escrito de acordo com a lei e os regulamentos

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Critério de exclusão:

Os pacientes que atendem a qualquer um dos seguintes critérios de exclusão não devem ser incluídos no estudo:

1. Pacientes recebendo tratamento sistêmico com inibidores ou indutores fortes ou moderados de CYP3A dentro de 14 dias ou cinco tempos de meia-vida, o que for menor, antes da primeira dose do medicamento do estudo (consulte a Seção 5.2 para obter uma lista de exemplos de medicamentos).
2. Diagnóstico de outra malignidade primária concomitante.

3. Doença cardiovascular clinicamente significativa, incluindo qualquer um dos seguintes:

   • Infarto do miocárdio ou angina instável dentro de 6 meses após a entrada no estudo.
   • História ou presença de bloqueio cardíaco e/ou arritmias ventriculares ou atriais clinicamente significativas.
   • Hipertensão não controlada definida como elevação persistente da pressão arterial sistólica e/ou diastólica para ≥ percentil 95 com base na idade, sexo e percentis de altura, apesar do tratamento anti-hipertensivo adequado.
4. Quimioterapia não protocolar planejada, radioterapia, outro agente experimental ou imunoterapia enquanto o paciente estiver em tratamento do estudo.
5. Qualquer doença que afete a absorção gastrointestinal.
6. Infecção sistêmica contínua ou ativa, HIV soropositivo ativo ou infecção ativa conhecida por hepatite B ou C.
7. Qualquer condição ou doença pré-existente que, na opinião do investigador ou patrocinador, comprometa a segurança do paciente ou interfira na avaliação da segurança ou eficácia do brigatinibe.
8. Pacientes com história de isquemia/hemorragia cerebrovascular com déficits residuais não são elegíveis (pacientes com história de isquemia/hemorragia cerebrovascular permanecem elegíveis desde que todos os déficits neurológicos tenham sido resolvidos).
9. Distúrbio convulsivo descontrolado (pacientes com distúrbios convulsivos que não requerem drogas antiepilépticas, ou são bem controlados com doses estáveis ​​de drogas antiepilépticas são elegíveis).