Brigatinib bei pädiatrischen und jungen erwachsenen Patienten mit ALK+ ALCL, IMT oder anderen soliden Tumoren (Briga-PED)

Einschlusskriterien:

1. Die Patienten müssen zum Zeitpunkt der Einschreibung 1 und < 26 Jahre alt und in der Lage sein, Brigatinib-Tabletten zum Zeitpunkt der Einschreibung zu schlucken, mit einem Mindestgewicht von 10 kg. Hinweis: Für Phase 1 kommen nur Patienten unter 18 Jahren in Frage. Eine flüssige Formulierung für Kinder mit einem Gewicht unter 10 kg oder für Kinder, die keine Tabletten schlucken können, befindet sich in der Entwicklung.
2. Die Patienten müssen zu Studienbeginn eine histologisch bestätigte Krebsdiagnose haben. Bei Patienten, bei denen eine erneute Biopsie bei einem Rückfall (oder Zeitpunkt einer refraktären Erkrankung) vom behandelnden Arzt als nicht durchführbar erachtet wird, muss archiviertes Material der Diagnose zur zentralen Überprüfung verfügbar sein.
3. Die Patienten müssen vorherige Ergebnisse vorlegen, die eine aktivierende ALK-Aberration im Tumor gemäß lokalen Laborergebnissen zeigen, und es muss Material für die Zentrallaborbestätigung des ALK-Status verfügbar sein. Für ALK+ ALCL ist der Nachweis von ALK mit Immunhistochemie (IHC) für den Einschluss ausreichend, alle anderen erfordern den molekularen Nachweis eines ALK-Fusionsgens oder einer Mutation durch FISH, PCR oder NGS. Der ALK-Nachweis wird zentral mit FISH bestätigt.

4. Für Phase 1:

   • Patienten mit ALCL müssen rezidiviert/refraktär sein oder Standardtherapien nicht vertragen. Refraktäre Erkrankung bei ALCL ist definiert als:

     o kein Ansprechen auf ALCL99/andere Standard-Chemotherapie (SD oder PD von messbaren Läsionen) und/oder

     o MRD-Positivität durch qualitative PCR für die NPM-ALK-Prophase nach einem ALCL99-Block/einer anderen Standard-Chemotherapie (vor dem zweiten Chemotherapiezyklus).

   • Patienten mit rezidivierter/refraktärer (R/R) IMT dürfen nicht für eine kurative chirurgische Resektion geeignet sein, ohne eine Verstümmelung zu verursachen. Neu diagnostizierte Patienten mit inoperablem ALK+ IMT oder Patienten, bei denen eine Operation eine schwere Verstümmelung bedeuten würde, können ebenfalls eingeschlossen werden, ebenso wie metastasierende Erkrankungen.
   • Patienten mit anderen soliden Tumoren (außer IMT) müssen rezidiviert oder refraktär sein.

5. Für Phase 2 müssen die Patienten eine messbare und/oder auswertbare Erkrankung haben:

   • Patienten mit ALCL müssen rezidiviert/refraktär sein. Refraktäre Erkrankung bei ALCL ist definiert als:

     • kein Ansprechen auf ALCL99/andere Standard-Chemotherapie (SD oder PD von messbaren Läsionen) und/oder
     • MRD-Positivität durch qualitative PCR für NPM-ALK-Prophase nach einem ALCL99-Block/einer anderen Standard-Chemotherapie (vor dem zweiten Chemotherapiezyklus).
   • Patienten mit R/R IMT Rezidivierende/refraktäre ALK+ IMT oder neu diagnostizierte, einschließlich fortgeschrittene und metastasierte ALK+ IMT, die nicht chirurgisch reseziert werden können, ohne eine Verstümmelung zu verursachen
6. Leistungsstatus: Karnofsky-Leistungsstatus ≥40 % für Patienten > 16 Jahre oder Lansky Play Scale ≥ 40 % für Patienten ≤ 16 Jahre.
7. Die Patienten dürfen innerhalb von 30 Tagen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments oder während der Studie keine anderen Prüfmedikamente (definiert als Arzneimittel, die noch nicht für irgendwelche Indikationen zugelassen sind, einschließlich alternativer/pflanzlicher Therapien) erhalten.

8. Für Patienten, die eine Vortherapie erhalten haben:

   • Patienten, die bereits eine Vorbehandlung mit ALK-Hemmern außer Brigatinib erhalten haben, können in diese Studie eingeschlossen werden.
   • Die Patienten müssen sich von allen nicht-hämatologischen Toxizitäten (außer Alopezie und peripherer Neuropathie) aufgrund einer früheren Therapie auf Grad < 2 NCI CTCAE v5.0 oder auf den Ausgangswert erholt haben.
   • Patienten, bei denen während einer zytotoxischen Therapie ein Rückfall aufgetreten ist: Seit Abschluss der letzten Chemotherapiedosis müssen mindestens 14 Tage vergangen sein, bevor die erste Brigatinib-Dosis verabreicht werden kann.
   • Patienten, die nach einer früheren HSZT einen Rückfall erlitten haben, sind geeignet, sofern sie keine Hinweise auf eine akute oder chronische Graft-versus-Host-Erkrankung (GVHD) haben, keine GVHD-Prophylaxe oder -Behandlung erhalten und zum Zeitpunkt der Transplantation mindestens 45 Tage nach der Transplantation sind Einschreibung.
   • Hämatopoetische Wachstumsfaktoren: Vor der ersten Brigatinib-Dosis müssen seit Abschluss der Therapie mit dem Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktor oder anderen Wachstumsfaktoren mindestens 7 Tage und seit Abschluss der Therapie mit Pegfilgrastim mindestens 14 Tage vergangen sein.

   • Biologika und zielgerichtete Therapien:

     o Immuntherapie: Vor der ersten Brigatinib-Dosis müssen mindestens 30 Tage nach Abschluss jeder Art von Immuntherapie vergangen sein (d. h. monoklonale Antikörper [anti-PD1/PDL1], Tumorimpfstoffe, chimäre Antigenrezeptor [CAR] T-Zellen usw.).

     o Sonstiges: Vor der ersten Brigatinib-Dosis müssen seit der letzten Dosis eines biologischen Wirkstoffs mindestens 7 Tage vergangen sein. Bei Wirkstoffen, bei denen bekannte unerwünschte Ereignisse (AEs) länger als 7 Tage nach der Verabreichung auftreten, muss dieser Zeitraum über den Zeitraum hinaus verlängert werden, in dem das Auftreten von UEs bekannt ist. Die Dauer dieses Intervalls muss mit dem medizinischen Monitor/Beauftragten des Sponsors besprochen werden.

     o Immunsuppressive Therapie: Vor der ersten Brigatinib-Dosis müssen mindestens 14 Tage nach Abschluss der immunsuppressiven Therapie vergangen sein (einschließlich Therapien nach einer Stammzelltransplantation).

     o Für symptomatische Patienten, die dringend Linderung benötigen (d. h. Obstruktion der Atemwege) können therapeutische Dosen von Kortikosteroiden für einen kurzen Zeitraum (bis zu 5 Tage) verabreicht werden.

     o Strahlentherapie (XRT): Es ist keine Auswaschphase für die Bestrahlung einer anderen extramedullären Stelle als dem ZNS und der Lunge erforderlich; ≥45 Tage müssen vergangen sein, wenn der Patient zuvor eine Ganzkörperbestrahlung oder eine kraniospinale oder kraniale XRT erhalten hat; ≥28 Tage müssen vergangen sein, wenn der Patient eine Bestrahlung der Lunge erhalten hat. Bei Patienten, die eine XRT an beiden Lungen erhalten, oder im Falle einer stereotaktischen Strahlentherapie, sollten die PIs vor der Aufnahme konsultiert werden.

9. Die Patienten müssen die unten aufgeführten Anforderungen an Organfunktion und Systemfunktion erfüllen:

   • Die Patienten müssen eine ausreichende Nieren- und Leberfunktion haben, wie durch die folgenden Laborwerte angezeigt:

     o Das Serumkreatinin des Patienten muss je nach Alter ≤ 1,5 x der institutionellen Obergrenze des Normalwerts (ULN) sein. Wenn das Serumkreatinin größer als das 1,5-fache des institutionellen ULN ist, muss der Patient eine Radioisotopen-GFR ≥ 70 ml/min/1,73 m2 haben

     • Angemessene Leberfunktion, definiert als: direktes Bilirubin ≤ 1,5-mal die obere Grenze des Normalwerts (ULN) für das Alter UND AST und ALT müssen ≤ 5-mal die ULN für das Alter sein (sofern sie nicht mit einer Beteiligung der Leber oder einem histiozytären/Makrophagen-Entzündungsprozess in Zusammenhang stehen).

   • Kein klinischer, radiologischer oder Labornachweis einer Pankreatitis, einschließlich o Serumlipase muss < 2 × ULN sein, und

     o Serumamylase muss < 2 × ULN sein.

   • Absolute Neutrophilenzahl: ≥ 0,75 × 10 9/l, außer im Fall eines Makrophagenaktivierungssyndroms (MAS) oder einer Beteiligung des Knochenmarks.
   • Thrombozytenzahl o In Phase 1: Thrombozytenzahl: ≥75 × 10^9/L, außer bei MAS oder Knochenmarkbeteiligung o In Phase 2: : Thrombozytenzahl: ≥75 × 10^9/L, außer bei MAS oder Beteiligung des Knochenmarks. Bei Patienten nach SCT wird eine Thrombozytenzahl von ≥50 × 10^9/L akzeptiert. Hämoglobin ≥8 g/dl oder 5,0 mmol/L (Transfusionen roter Blutkörperchen [RBC] zur Erreichung dieses Wertes sind unter der Bedingung erlaubt, die der Patient hat keine Anzeichen einer aktiven Blutung oder Hämolyse).
10. Angemessene Herzfunktion, definiert als Verkürzungsfraktion ≥27 % im Echokardiogramm ODER linksventrikuläre Ejektionsfraktion von ≥50 % im Multigating-Akquisitionsscan.
11. Normales QT-Intervall korrigiert nach der Fridericia-Methode (QTcF) im Screening-Elektrokardiogramm (EKG), definiert als QTcF von ≤450 ms.
12. Haben Sie eine Lebenserwartung von ≥3 Monaten.
13. Bei Patientinnen im gebärfähigen Alter muss vor der Aufnahme ein negativer Schwangerschaftstest im Urin oder Serum bestätigt werden.
14. Patientinnen mit Säuglingen müssen zustimmen, ihre Säuglinge während der Teilnahme an dieser Studie nicht zu stillen.

15. Empfängnisverhütung:

    • Männliche und weibliche Patienten im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, eine vom Prüfarzt während der Studie genehmigte Verhütungsmethode gemäß den CTFG-Empfehlungen mindestens 8 Monate lang für Frauen und eine wirksame Methode für Männer und eine hochwirksame Methode für Frauen anzuwenden für mindestens 5 Monate bei Männern nach der letzten Brigatinib-Dosis.

    • Zu den hochwirksamen Verhütungsmethoden gehören (aber nicht ausschließlich) die folgenden Verhütungsmethoden:

    o kombinierte (östrogen- und gestagenhaltige) hormonelle Empfängnisverhütung in Verbindung mit einer Ovulationshemmung

    • Hormonelle Verhütung nur mit Gestagen in Verbindung mit Ovulationshemmung
    • Intrauterinpessar (IUP), intrauterines hormonfreisetzendes System (IUS), sexuelle Abstinenz.

16. Freiwillige schriftliche Einverständniserklärung gemäß Gesetz und Vorschriften

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Ausschlusskriterien:

Patienten, die eines der folgenden Ausschlusskriterien erfüllen, dürfen nicht in die Studie aufgenommen werden:

1. Patienten, die eine systemische Behandlung mit starken oder mäßigen CYP3A-Inhibitoren oder -Induktoren innerhalb von 14 Tagen oder fünf Halbwertszeiten, je nachdem, was kürzer ist, vor der ersten Dosis des Studienmedikaments erhalten (siehe Abschnitt 5.2 für eine Liste von Beispielmedikationen).
2. Diagnose eines anderen gleichzeitigen primären Malignoms.

3. Klinisch signifikante kardiovaskuläre Erkrankung, einschließlich einer der folgenden:

   • Myokardinfarkt oder instabile Angina pectoris innerhalb von 6 Monaten nach Studieneintritt.
   • Vorgeschichte oder Vorhandensein eines Herzblocks und/oder klinisch signifikanter ventrikulärer oder atrialer Arrhythmien.
   • Unkontrollierte Hypertonie, definiert als anhaltende Erhöhung des systolischen und/oder diastolischen Blutdrucks auf ≥ 95. Perzentil basierend auf Alter, Geschlecht und Körpergröße trotz angemessener antihypertensiver Behandlung.
4. Geplante Nicht-Protokoll-Chemotherapie, Strahlentherapie, ein anderes Prüfpräparat oder eine Immuntherapie, während sich der Patient in der Studienbehandlung befindet.
5. Jede Krankheit, die die gastrointestinale Resorption beeinträchtigt.
6. Anhaltende oder aktive systemische Infektion, aktives seropositives HIV oder bekannte aktive Hepatitis B- oder C-Infektion.
7. Vorbestehende Zustände oder Krankheiten, die nach Ansicht des Prüfarztes oder Sponsors die Patientensicherheit gefährden oder die Bewertung der Sicherheit oder Wirksamkeit von Brigatinib beeinträchtigen würden.
8. Patienten mit zerebrovaskulärer Ischämie/Blutung in der Vorgeschichte mit verbleibenden Defiziten sind nicht teilnahmeberechtigt (Patienten mit zerebrovaskulärer Ischämie/Blutung in der Vorgeschichte bleiben teilnahmeberechtigt, sofern alle neurologischen Defizite abgeklungen sind).
9. Unkontrollierte Anfallsleiden (Patienten mit Anfallsleiden, die keine Antiepileptika benötigen oder mit stabilen Dosen von Antiepileptika gut kontrolliert werden, sind geeignet).