Brigatinib chez les patients pédiatriques et jeunes adultes atteints d'ALCL ALK+, d'IMT ou d'autres tumeurs solides (Briga-PED)

Critère d'intégration:

1. Les patients doivent être âgés de 1 ans et < 26 ans au moment de l'inscription et être capables d'avaler des comprimés de brigatinib au moment de l'inscription, avec un poids minimum de 10 kg. Remarque : pour la phase 1, seuls les patients âgés de ≤ 18 ans seront éligibles. Une formulation liquide pour les enfants pesant moins de 10 kg ou pour ceux qui ne peuvent pas avaler de comprimés est en cours de développement.
2. Les patients doivent avoir un diagnostic confirmé de cancer histologiquement au départ. Chez les patients pour lesquels une nouvelle biopsie à la rechute (ou au moment de la maladie réfractaire) est considérée comme impossible par le médecin traitant, le matériel archivé du diagnostic doit être disponible pour un examen central.
3. Les patients sont tenus de fournir des résultats préalables montrant une aberration ALK activante dans la tumeur selon les résultats du laboratoire local, et le matériel doit être disponible pour la confirmation du statut ALK par le laboratoire central. Pour ALK+ ALCL, la détection d'ALK par immunohistochimie (IHC) est suffisante pour l'inclusion, tous les autres nécessitent une preuve moléculaire d'un gène de fusion ALK ou d'une mutation par FISH, PCR ou NGS. La détection ALK sera confirmée de manière centralisée avec FISH.

4. Pour la Phase 1 :

   • Les patients atteints d'ALCL doivent être en rechute/réfractaires ou intolérants aux traitements standards. La maladie réfractaire à l'ALCL est définie comme :

     o pas de réponse à ALCL99/autre chimiothérapie standard de soins (SD ou PD de lésions mesurables), et/ou

     o MRD-positivité par PCR qualitative pour la prophase NPM-ALK après un bloc ALCL99/autre chimiothérapie standard de soins (avant le deuxième cycle de chimiothérapie).

   • Les patients atteints d'IMT en rechute/réfractaire (R/R) ne doivent pas convenir à une résection chirurgicale curative sans provoquer de mutilation. Les patients nouvellement diagnostiqués avec une IMT ALK+ non résécable, ou lorsque la chirurgie impliquerait une mutilation sévère peuvent également être inclus, ainsi qu'une maladie métastatique.
   • Les patients atteints d'autres tumeurs solides (à l'exclusion de l'IMT) doivent avoir une maladie récidivante ou réfractaire.

5. Pour la phase 2, les patients doivent avoir une maladie mesurable et/ou évaluable :

   • Les patients atteints d'ALCL doivent être en rechute/réfractaires. La maladie réfractaire à l'ALCL est définie comme :

     • aucune réponse à ALCL99/autre chimiothérapie standard (SD ou PD de lésions mesurables), et/ou
     • MRD-positivité par PCR qualitative pour la prophase NPM-ALK après un bloc ALCL99/autre chimiothérapie standard de soins (avant le deuxième cycle de chimiothérapie).
   • Patients avec IMT R/R IMT ALK+ en rechute/réfractaire, ou nouvellement diagnostiqué, y compris IMT ALK+ avancé et métastatique qui ne peut pas être réséqué chirurgicalement sans entraîner de mutilation
6. Indice de performance : indice de performance de Karnofsky ≥ 40 % pour les patients âgés de plus de 16 ans ou échelle de jeu de Lansky ≥ 40 % pour les patients âgés de ≤ 16 ans.
7. Les patients ne doivent pas recevoir d'autres médicaments expérimentaux (définis comme des médicaments non encore approuvés pour aucune indication, y compris les thérapies alternatives/à base de plantes) dans les 30 jours suivant la première dose du médicament à l'étude ou pendant l'étude.

8. Pour les patients recevant un traitement antérieur :

   • Les patients ayant déjà reçu un traitement antérieur avec des inhibiteurs de l'ALK, à l'exception du brigatinib, peuvent être inclus dans cette étude.
   • Les patients doivent avoir récupéré au grade <2 NCI CTCAE v5.0 ou au niveau de référence, de toute toxicité non hématologique (à l'exception de l'alopécie et de la neuropathie périphérique) due à un traitement antérieur.
   • Patients ayant rechuté alors qu'ils recevaient un traitement cytotoxique : au moins 14 jours doivent s'être écoulés depuis la fin de la dernière dose de chimiothérapie avant que la première dose de brigatinib puisse être administrée.
   • Les patients qui ont connu une rechute après une GCSH antérieure sont éligibles, à condition qu'ils n'aient aucun signe de maladie du greffon contre l'hôte (GVHD) aiguë ou chronique, qu'ils ne reçoivent pas de prophylaxie ou de traitement contre la GVHD et qu'ils soient au moins 45 jours après la greffe au moment de la inscription.
   • Facteurs de croissance hématopoïétiques : avant la première dose de brigatinib, au moins 7 jours doivent s'être écoulés depuis la fin du traitement par le facteur de stimulation des colonies de granulocytes ou d'autres facteurs de croissance, et au moins 14 jours doivent s'être écoulés depuis la fin du traitement par le pegfilgrastim.

   • Produits biologiques et thérapies ciblées :

     o Immunothérapie : avant la première dose de brigatinib, au moins 30 jours doivent s'être écoulés après la fin de tout type d'immunothérapie (c. anticorps monoclonaux [anti-PD1/PDL1], vaccins antitumorales, lymphocytes T récepteurs antigéniques chimériques [CAR], etc.).

     o Autre : avant la première dose de brigatinib, au moins 7 jours doivent s'être écoulés depuis la dernière dose d'un agent biologique. Pour les agents qui ont des événements indésirables (EI) connus survenus au-delà de 7 jours après l'administration, cette période doit être prolongée au-delà de la période pendant laquelle les EI sont connus pour se produire. La durée de cet intervalle doit être discutée avec le moniteur médical/la personne désignée par le promoteur.

     o Traitement immunosuppresseur : avant la première dose de brigatinib, au moins 14 jours doivent s'être écoulés après la fin du traitement immunosuppresseur (y compris les schémas thérapeutiques suivant une greffe de cellules souches).

     o Pour les patients symptomatiques qui ont un besoin urgent de secours (c.-à-d. obstruction des voies respiratoires), des doses thérapeutiques de corticostéroïdes peuvent être administrées pendant une courte durée (jusqu'à 5 jours).

     o Radiothérapie (XRT) : Aucune période de sevrage n'est nécessaire pour la radiothérapie administrée à tout site extramédullaire autre que le SNC et les poumons ; ≥ 45 jours doivent s'être écoulés si le patient a déjà reçu une irradiation corporelle totale ou une XRT craniospinale ou crânienne ; ≥ 28 jours doivent s'être écoulés si le patient a reçu une radiothérapie pulmonaire. Pour les patients recevant une RX des deux poumons, ou en cas de radiothérapie stéréotaxique, les IP doivent être consultés avant l'inclusion.

9. Les patients doivent répondre aux exigences relatives à la fonction organique et à la fonction systémique comme indiqué ci-dessous :

   • Les patients doivent avoir une fonction rénale et hépatique adéquate comme indiqué par les valeurs de laboratoire suivantes :

     o La créatinine sérique du patient doit être ≤ 1,5 x la limite supérieure de la normale institutionnelle (LSN) selon l'âge. Si la créatinine sérique est supérieure à 1,5 x LSN institutionnelle, le patient doit avoir un DFG de radio-isotope ≥ 70 mL/min/1,73 m2

     • Fonction hépatique adéquate définie comme : bilirubine directe ≤ 1,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) pour l'âge ET AST et ALT doivent être ≤ 5 fois la LSN pour l'âge (sauf si elles sont liées à une atteinte du foie ou à un processus inflammatoire histiocytaire/macrophage).

   • Aucune preuve clinique, radiologique ou de laboratoire de pancréatite, y compris o La lipase sérique doit être <2 × la LSN, et

     o L'amylase sérique doit être < 2 × la LSN.

   • Nombre absolu de neutrophiles : ≥0,75 × 10 9/L, sauf en cas de syndrome d'activation des macrophages (SAM) ou d'atteinte médullaire.
   • Numération plaquettaire o En phase 1 : Numération plaquettaire : ≥75 × 10^9/ L, sauf en cas de SAM ou d'atteinte médullaire o En phase 2 : : Numération plaquettaire : ≥75 × 10^9/ L, sauf en cas de MAS ou atteinte de la moelle osseuse. Pour les patients après GCS, une numération plaquettaire ≥ 50 × 10 ^ 9 / L est acceptée. Hémoglobine ≥ 8 g / dL ou 5,0 mmol / L (les transfusions de globules rouges [GR] pour atteindre cette valeur sont autorisées à condition que le patient ait aucun signe de saignement actif ou d'hémolyse).
10. Fonction cardiaque adéquate définie comme une fraction de raccourcissement ≥ 27 % par échocardiogramme OU une fraction d'éjection ventriculaire gauche ≥ 50 % par balayage d'acquisition multi-fenêtres.
11. Intervalle QT normal corrigé selon la méthode de Fridericia (QTcF) sur l'électrocardiogramme de dépistage (ECG), défini comme un QTcF de ≤ 450 ms.
12. Avoir une espérance de vie de ≥3 mois.
13. Les patientes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse urinaire ou sérique négatif confirmé avant l'inscription.
14. Les patientes avec des nourrissons doivent accepter de ne pas allaiter leurs nourrissons pendant cette étude.

15. La contraception:

    • Les patients masculins et féminins en âge de procréer doivent accepter d'utiliser, une méthode efficace pour les hommes et très efficace pour les femmes, de contraception approuvée par l'investigateur au cours de l'étude, suivant les recommandations du CTFG, pendant au moins 8 mois pour les femmes et pendant au moins 5 mois pour les hommes après la dernière dose de brigatinib.

    • Les méthodes de contraception hautement efficaces comprennent (mais pas exclusivement) les méthodes contraceptives suivantes :

    o contraception hormonale combinée (contenant des œstrogènes et des progestatifs) associée à une inhibition de l'ovulation

    • contraception hormonale progestative seule associée à une inhibition de l'ovulation
    • dispositif intra-utérin (DIU), système intra-utérin de libération d'hormones (SIU), abstinence sexuelle.

16. Consentement éclairé écrit volontaire conformément à la loi et aux réglementations

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Critère d'exclusion:

Les patients répondant à l'un des critères d'exclusion suivants ne doivent pas être inclus dans l'étude :

1. Patients recevant un traitement systémique avec des inhibiteurs ou des inducteurs puissants ou modérés du CYP3A dans les 14 jours ou cinq demi-vies, selon la moindre des deux, avant la première dose du médicament à l'étude (se reporter à la section 5.2 pour une liste d'exemples de médicaments).
2. Diagnostic d'une autre tumeur maligne primitive concomitante.

3. Maladie cardiovasculaire cliniquement significative, y compris l'un des éléments suivants :

   • Infarctus du myocarde ou angor instable dans les 6 mois suivant l'entrée à l'étude.
   • Antécédents ou présence de bloc cardiaque et/ou arythmies ventriculaires ou auriculaires cliniquement significatives.
   • Hypertension non contrôlée définie comme une élévation persistante des pressions artérielles systolique et/ou diastolique à ≥95e centile en fonction des centiles d'âge, de sexe et de taille malgré une prise en charge antihypertensive appropriée.
4. Chimiothérapie non protocolaire planifiée, radiothérapie, un autre agent expérimental ou immunothérapie pendant que le patient est sous traitement à l'étude.
5. Toute maladie qui affecte l'absorption gastro-intestinale.
6. Infection systémique en cours ou active, VIH séropositif actif ou infection active connue à l'hépatite B ou C.
7. Toute affection ou maladie préexistante qui, de l'avis de l'investigateur ou du promoteur, compromettrait la sécurité du patient ou interférerait avec l'évaluation de l'innocuité ou de l'efficacité du brigatinib.
8. Les patients ayant des antécédents d'ischémie/hémorragie cérébrovasculaire avec déficits résiduels ne sont pas éligibles (les patients ayant des antécédents d'ischémie/hémorragie cérébrovasculaire restent éligibles à condition que tous les déficits neurologiques soient résolus).
9. Trouble convulsif non contrôlé (les patients souffrant de troubles convulsifs qui ne nécessitent pas de médicaments antiépileptiques ou qui sont bien contrôlés avec des doses stables de médicaments antiépileptiques sont éligibles).