Бригатиниб у детей и молодых взрослых с ALK+ ALCL, IMT или другими солидными опухолями (Briga-PED)

Критерии включения:

1. На момент включения пациенты должны быть в возрасте от 1 до 26 лет и иметь возможность проглатывать таблетки бригатиниба на момент включения, а их минимальный вес должен составлять 10 кг. Примечание: на фазу 1 допускаются только пациенты в возрасте ≤18 лет. Жидкая лекарственная форма для детей с массой тела менее 10 кг или для тех, кто не может глотать таблетки, находится в разработке.
2. Пациенты должны иметь подтвержденный гистологически диагноз рака на исходном уровне. У пациентов, у которых повторная биопсия при рецидиве (или в момент рефрактерного заболевания) лечащий врач считает невозможным, архивный диагностический материал должен быть доступен для центрального обзора.
3. Пациенты должны предоставить предварительные результаты, показывающие активирующую аберрацию ALK в опухоли в соответствии с результатами местной лаборатории, и должен быть доступен материал для подтверждения статуса ALK в центральной лаборатории. Для ALK+ ALCL для включения достаточно обнаружения ALK с помощью иммуногистохимии (ИГХ), для всех остальных требуется молекулярное доказательство слитого гена ALK или мутации с помощью FISH, ПЦР или NGS. Обнаружение ALK будет подтверждено централизованно с помощью FISH.

4. Для этапа 1:

   • Пациенты с АККЛ должны иметь рецидив/резистентность или непереносимость стандартной терапии. Рефрактерное заболевание для ALCL определяется как:

     o отсутствие ответа на ALCL99/другую стандартную химиотерапию (SD или PD поддающихся измерению поражений) и/или

     o MRD-положительный результат качественной ПЦР для профазы NPM-ALK после одного блока ALCL99/другой стандартной химиотерапии (перед вторым курсом химиотерапии).

   • Пациенты с рецидивирующим/рефрактерным (Р/Р) ТИМ не должны подходить для лечебной хирургической резекции, не вызывающей увечий. Также могут быть включены недавно диагностированные пациенты с нерезектабельным ALK+ IMT или когда хирургическое вмешательство предполагает тяжелые увечья, а также метастатическое заболевание.
   • Пациенты с другими солидными опухолями (за исключением ТИМ) должны иметь рецидив или рефрактерное заболевание.

5. Для фазы 2 у пациентов должно быть измеримое и/или оцениваемое заболевание:

   • Пациенты с АККЛ должны быть рецидивирующими/рефрактерными. Рефрактерное заболевание для ALCL определяется как:

     • отсутствие ответа на ALCL99/другую стандартную химиотерапию (SD или PD поддающихся измерению поражений) и/или
     • МОБ-положительный результат качественной ПЦР на профазу NPM-ALK после одного блока ALCL99/другой стандартной химиотерапии (перед вторым курсом химиотерапии).
   • Пациенты с Р/Р ТИМ Рецидивирующая/рефрактерная ALK+ ТИМ или впервые диагностированная, в том числе распространенная и метастатическая, ALK+ ТИМ, которую нельзя удалить хирургическим путем, не вызывая увечья
6. Статус работоспособности: статус работоспособности по Карновски ≥40% для пациентов старше 16 лет или по шкале Лански ≥40% для пациентов младше 16 лет.
7. Пациенты не должны получать другие исследуемые препараты (определяемые как лекарственные препараты, еще не одобренные для каких-либо показаний, включая альтернативную/лекарственную терапию) в течение 30 дней после приема первой дозы исследуемого препарата или во время исследования.

8. Для пациентов, получавших предшествующую терапию:

   • В это исследование могут быть включены пациенты, ранее получавшие лечение ингибиторами ALK, за исключением бригатиниба.
   • Пациенты должны были восстановиться до степени <2 по NCI CTCAE v5.0 или до исходного уровня от любой негематологической токсичности (за исключением алопеции и периферической нейропатии) из-за предшествующей терапии.
   • Пациенты, у которых развился рецидив во время цитотоксической терапии: должно пройти не менее 14 дней с момента завершения последней дозы химиотерапии, прежде чем можно будет ввести первую дозу бригатиниба.
   • Пациенты, перенесшие рецидив после предшествующей ТГСК, имеют право на участие, при условии, что у них нет признаков острой или хронической реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ), они не получают профилактику или лечение РТПХ и на момент проведения трансплантации прошло не менее 45 дней после трансплантации. зачисление.
   • Кроветворные факторы роста: перед введением первой дозы бригатиниба должно пройти не менее 7 дней после завершения терапии гранулоцитарным колониестимулирующим фактором или другими факторами роста и не менее 14 дней после завершения терапии пегфилграстимом.

   • Биопрепараты и таргетная терапия:

     o Иммунотерапия: Перед введением первой дозы бригатиниба должно пройти не менее 30 дней после завершения любого типа иммунотерапии (т. моноклональные антитела [анти-PD1/PDL1], противоопухолевые вакцины, Т-клетки с химерным антигенным рецептором [CAR] и др.).

     o Другое: до первой дозы бригатиниба должно пройти не менее 7 дней с момента последней дозы биологического агента. Для агентов, для которых известны нежелательные явления (НЯ), возникающие в течение более 7 дней после введения, этот период должен быть продлен за время, в течение которого известно о возникновении НЯ. Продолжительность этого интервала должна быть обсуждена с медицинским наблюдателем/назначенным лицом спонсора.

     o Иммуносупрессивная терапия. Перед введением первой дозы бригатиниба должно пройти не менее 14 дней после завершения иммуносупрессивной терапии (включая режимы после трансплантации стволовых клеток).

     o Для пациентов с симптомами, которые срочно нуждаются в помощи (т.е. обструкции дыхательных путей) можно назначать терапевтические дозы кортикостероидов коротким курсом (до 5 дней).

     o Лучевая терапия (XRT): не требуется период вымывания для облучения любого экстрамедуллярного участка, кроме ЦНС и легких; Должно пройти ≥45 дней, если пациент ранее получил облучение всего тела или краниоспинальную или краниальную XRT; Если пациент получил лучевую терапию легких, должно пройти ≥28 дней. Для пациентов, получающих XRT на оба легких, или в случае стереотаксической лучевой терапии, перед включением следует проконсультироваться с ИП.

9. Пациенты должны соответствовать требованиям к функциям органов и систем, как указано ниже:

   • Пациенты должны иметь адекватную функцию почек и печени, о чем свидетельствуют следующие лабораторные показатели:

     o Креатинин сыворотки пациента должен быть ≤ 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН) в зависимости от возраста. Если уровень креатинина в сыворотке превышает ВГН в 1,5 раза, у пациента должна быть радиоизотопная СКФ ≥ 70 мл/мин/1,73 м2.

     • Адекватная функция печени определяется как: прямой билирубин ≤1,5 ​​раза выше верхней границы нормы (ВГН) для возраста И АСТ и АЛТ должны быть ≤5 раз выше ВГН для возраста (если это не связано с поражением печени или гистиоцитарным/макрофагальным воспалительным процессом).

   • Отсутствие клинических, радиологических или лабораторных признаков панкреатита, в том числе: o Уровень липазы в сыворотке должен быть <2 × ВГН, и

     o Уровень амилазы в сыворотке должен быть <2 × ВГН.

   • Абсолютное количество нейтрофилов: ≥0,75 × 10 9 /л, за исключением случаев синдрома активации макрофагов (MAS) или поражения костного мозга.
   • Количество тромбоцитов o В фазе 1: Количество тромбоцитов: ≥75 × 10^9/л, за исключением случаев MAS или поражения костного мозга o В фазе 2: : Количество тромбоцитов: ≥75 × 10^9/л, за исключением случаев MAS или поражение костного мозга. Для пациентов после ТСК допускается количество тромбоцитов ≥50 × 10^9/л. Гемоглобин ≥8 г/дл или 5,0 ммоль/л (переливание эритроцитов [эритроцитов] для достижения этого значения разрешено при условии, что у пациента отсутствие признаков активного кровотечения или гемолиза).
10. Адекватная сердечная функция определяется как фракция укорочения ≥27% по эхокардиограмме ИЛИ фракция выброса левого желудочка ≥50% по сканированию с множественным входом.
11. Нормальный интервал QT, скорректированный по методу Фридериции (QTcF) на скрининговой электрокардиограмме (ЭКГ), определяемый как QTcF ≤450 мс.
12. Ожидаемая продолжительность жизни ≥3 месяцев.
13. Пациентки женского пола детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность в моче или сыворотке, подтвержденный до включения в исследование.
14. Пациентки женского пола с младенцами должны согласиться не кормить грудью своих детей во время этого исследования.

15. Контрацепция:

    • Пациенты мужского и женского пола детородного возраста должны дать согласие на использование эффективного метода для мужчин и высокоэффективного метода для женщин, одобренных исследователем во время исследования методов контрацепции, следуя рекомендациям CTFG, в течение не менее 8 месяцев для женщин и в течение как минимум 5 месяцев для мужчин после приема последней дозы бригатиниба.

    • К высокоэффективным методам контрацепции относятся (но не исключительно) следующие методы контрацепции:

    o комбинированная (эстроген- и прогестагенсодержащая) гормональная контрацепция, связанная с торможением овуляции

    • Гормональная контрацепция, содержащая только прогестаген, связанная с ингибированием овуляции
    • внутриматочная спираль (ВМС), внутриматочная гормонорелизинговая система (ВМС), половое воздержание.

16. Добровольное письменное информированное согласие в соответствии с законом и правилами

    -

Критерий исключения:

Пациенты, отвечающие любому из следующих критериев исключения, не должны быть включены в исследование:

1. Пациенты, получающие системное лечение сильными или умеренными ингибиторами или индукторами CYP3A в течение 14 дней или пяти периодов полувыведения, в зависимости от того, что меньше до первой дозы исследуемого препарата (см. раздел 5.2 для списка примеров препаратов).
2. Диагностика другого сопутствующего первичного злокачественного новообразования.

3. Клинически значимое сердечно-сосудистое заболевание, включая любое из следующего:

   • Инфаркт миокарда или нестабильная стенокардия в течение 6 месяцев после включения в исследование.
   • История или наличие блокады сердца и/или клинически значимых желудочковых или предсердных аритмий.
   • Неконтролируемая артериальная гипертензия определяется как стойкое повышение систолического и/или диастолического артериального давления до ≥95-го процентиля в зависимости от возраста, пола и роста, несмотря на соответствующее антигипертензивное лечение.
4. Запланированная непротокольная химиотерапия, лучевая терапия, другой исследуемый агент или иммунотерапия, пока пациент находится на исследуемом лечении.
5. Любое заболевание, влияющее на всасывание в желудочно-кишечном тракте.
6. Текущая или активная системная инфекция, активный серопозитивный ВИЧ или известная активная инфекция гепатита В или С.
7. Любое ранее существовавшее состояние или заболевание, которое, по мнению исследователя или спонсора, может поставить под угрозу безопасность пациента или помешать оценке безопасности или эффективности бригатиниба.
8. Пациенты с цереброваскулярной ишемией/кровоизлиянием в анамнезе с остаточным дефицитом не подходят (пациенты с цереброваскулярной ишемией/кровоизлиянием в анамнезе остаются приемлемыми при условии разрешения всех неврологических нарушений).
9. Неконтролируемое судорожное расстройство (подходят пациенты с судорожными расстройствами, которым не требуются противоэпилептические препараты или которые хорошо контролируются стабильными дозами противоэпилептических препаратов).