Brigatinibi lapsipotilailla ja nuorilla aikuispotilailla, joilla on ALK+ ALCL, IMT tai muita kiinteitä kasvaimia (Briga-PED)

Sisällyttämiskriteerit:

1. Potilaiden tulee olla ilmoittautumishetkellä 1–26-vuotiaita ja kyettävä nielemään brigatinibitabletteja ilmoittautumishetkellä ja painon vähintään 10 kg. Huomautus: Vaiheeseen 1 voivat osallistua vain ≤18-vuotiaat potilaat. Nestemäinen formulaatio alle 10 kg painaville lapsille tai lapsille, jotka eivät pysty nielemään tabletteja, on kehitteillä.
2. Potilailla on oltava histologisesti vahvistettu syöpädiagnoosi lähtötilanteessa. Potilailla, joiden toistuva biopsia relapsivaiheessa (tai taudin taudin ajankohtana) ei ole hoitavan lääkärin mielestä mahdollista, diagnoosin arkistoitu materiaali on oltava saatavilla keskitettyä tarkastelua varten.
3. Potilaiden on toimitettava aiemmat tulokset, jotka osoittavat aktivoivan ALK-poikkeaman kasvaimessa paikallisten laboratoriotulosten mukaan, ja saatavilla on oltava materiaalia ALK-tilan keskuslaboratoriossa. ALK+ ALCL:n tapauksessa ALK:n havaitseminen immunohistokemialla (IHC) riittää sisällyttämiseen, kaikki muut edellyttävät molekyylitodisteita ALK-fuusiogeenistä tai FISH-, PCR- tai NGS-mutaatiosta. ALK-tunnistus vahvistetaan keskitetysti FISH:lla.

4. Vaihe 1:

   • Potilaiden, joilla on ALCL, tulee olla uusiutuneita/refraktorisia tai he eivät siedä tavallisia hoitoja. ALCL:n tulenkestävä sairaus määritellään seuraavasti:

     o ei vastetta ALCL99:lle/muulle standardinmukaiselle hoitokemoterapialle (mitattavissa olevien leesioiden SD tai PD) ja/tai

     o MRD-positiivisuus kvalitatiivisella PCR:llä NPM-ALK-profaasille yhden ALCL99-lohkon / muun hoidon kemoterapian standardin jälkeen (ennen toista kemoterapiajaksoa).

   • Potilaat, joilla on uusiutunut/refraktorinen (R/R) IMT, eivät saa olla sopivia parantavaan kirurgiseen resektioon aiheuttamatta silpomista. Myös äskettäin diagnosoidut potilaat, joilla on leikkauskelvoton ALK+ IMT tai jos leikkaus merkitsisi vakavaa silpomista, voidaan myös ottaa mukaan sekä metastaattinen sairaus.
   • Potilailla, joilla on muita kiinteitä kasvaimia (lukuun ottamatta IMT:tä), on oltava uusiutunut tai refraktorinen sairaus.

5. Vaiheessa 2 potilailla on oltava mitattavissa oleva ja/tai arvioitava sairaus:

   • Potilaiden, joilla on ALCL, on oltava uusiutuneita/refraktorisia. ALCL:n tulenkestävä sairaus määritellään seuraavasti:

     • ei vastetta ALCL99:lle/muulle standardinmukaiselle hoitokemoterapialle (mitattavissa olevien leesioiden SD tai PD) ja/tai
     • MRD-positiivisuus kvalitatiivisella PCR:llä NPM-ALK-profaasille yhden ALCL99-lohkon / muun hoidon kemoterapian standardin jälkeen (ennen toista kemoterapiajaksoa).
   • Potilaat, joilla on R/R IMT Relapsoitunut/refraktorinen ALK+ IMT tai äskettäin diagnosoitu, mukaan lukien pitkälle edennyt ja metastaattinen, ALK+ IMT, jota ei voida leikata kirurgisesti aiheuttamatta silpomista
6. Suorituskykytila: Karnofskyn suorituskykytila ​​≥40 % yli 16-vuotiailla potilailla tai Lansky Play Scale ≥40 % ≤16-vuotiailla potilailla.
7. Potilaat eivät saa saada muita tutkimuslääkkeitä (määritelty lääkkeiksi, joita ei ole vielä hyväksytty mihinkään käyttöaiheeseen, mukaan lukien vaihtoehtoiset/yrttihoidot) 30 päivän kuluessa ensimmäisestä tutkimuslääkkeen annoksesta tai tutkimuksen aikana.

8. Potilaille, jotka ovat saaneet aikaisempaa hoitoa:

   • Potilaat, jotka ovat jo saaneet aiemmin hoitoa ALK-estäjillä brigatinibia lukuun ottamatta, voidaan ottaa mukaan tähän tutkimukseen.
   • Potilaiden on täytynyt toipua asteesta < 2 NCI CTCAE v5.0 tai lähtötasoon kaikista aikaisemman hoidon aiheuttamista ei-hematologisista toksisista vaikutuksista (paitsi hiustenlähtö ja perifeerinen neuropatia).
   • Potilaat, jotka uusiutuivat sytotoksisen hoidon aikana: vähintään 14 päivää on kulunut viimeisestä kemoterapiaannoksesta ennen kuin ensimmäinen brigatinibi-annos voidaan antaa.
   • Potilaat, jotka ovat kokeneet uusiutumisen aiemman HSCT-leikkauksen jälkeen, ovat kelpoisia, jos heillä ei ole todisteita akuutista tai kroonisesta graft-versus-host -taudista (GVHD), he eivät saa GVHD-profylaksia tai hoitoa ja ovat vähintään 45 päivää siirrosta ajankohtana. ilmoittautuminen.
   • Hematopoieettiset kasvutekijät: ennen ensimmäistä brigatinibi-annosta on kulunut vähintään 7 päivää granulosyyttipesäkkeitä stimuloivalla tekijällä tai muilla kasvutekijöillä tehdyn hoidon päättymisestä ja vähintään 14 päivää pegfilgrastiimihoidon päättymisestä.

   • Biologiset ja kohdennetut hoidot:

     o Immunoterapia: Ennen ensimmäistä brigatinibi-annosta on kulunut vähintään 30 päivää minkä tahansa immunoterapian päättymisestä (ts. monoklonaaliset vasta-aineet [anti-PD1/PDL1], kasvainrokotteet, kimeerinen antigeenireseptori [CAR] T-solut jne.).

     o Muuta: ennen ensimmäistä brigatinibi-annosta on kulunut vähintään 7 päivää viimeisestä biologisen aineen annoksesta. Lääkkeillä, joilla on tunnettuja haittavaikutuksia (AE) esiintyy yli 7 päivän kuluttua annosta, tätä ajanjaksoa on pidennettävä sen ajan jälkeen, jonka aikana haittavaikutuksia tiedetään esiintyvän. Tämän välin kestosta tulee keskustella sponsorin lääkärin/suunnittelijan kanssa.

     o Immunosuppressiivinen hoito: Ennen ensimmäistä brigatinibi-annosta immunosuppressiivisen hoidon (mukaan lukien kantasolusiirron jälkeiset hoito-ohjelmat) on oltava kulunut vähintään 14 päivää.

     o Oireisille potilaille, jotka tarvitsevat kiireellistä apua (esim. hengitysteiden tukkeuma), terapeuttisia kortikosteroidiannoksia voidaan antaa lyhyen hoitojakson ajan (enintään 5 päivää).

     o Sädehoito (XRT): Säteilylle, joka annetaan mihinkään muuhun ekstramedullaariseen kohtaan kuin keskushermostoon ja keuhkoihin, ei tarvita poistumisjaksoa. ≥45 päivän on täytynyt kulua, jos potilas on aiemmin saanut koko kehon säteilytystä tai kraniospinaalista tai kallon röntgenkuvausta; ≥28 päivän on täytynyt kulua, jos potilas on saanut keuhkoihin sädehoitoa. Potilaiden, jotka saavat XRT molempiin keuhkoihin tai stereotaktista sädehoitoa, tulee kuulla proteaasinestäjien kanssa ennen sisällyttämistä.

9. Potilaiden on täytettävä elinten toimintaa ja järjestelmän toimintaa koskevat vaatimukset, kuten alla on esitetty:

   • Potilailla tulee olla riittävä munuaisten ja maksan toiminta seuraavien laboratorioarvojen osoittamana:

     o Potilaan seerumin kreatiniiniarvon on oltava ≤ 1,5 x normaalin yläraja (ULN) iän mukaan. Jos seerumin kreatiniini on yli 1,5 x laitoksen ULN, potilaan radioisotoopin GFR on oltava ≥ 70 ml/min/1,73 m2

     • Riittävä maksan toiminta määritellään seuraavasti: suora bilirubiini ≤ 1,5 kertaa normaalin yläraja (ULN) iän mukaan JA ASAT- ja ALAT-arvojen on oltava ≤5 kertaa iän ULN-arvot (ellei se liity maksan tai histiosyyttisen/makrofagien tulehdusprosessiin).

   • Ei kliinisiä, radiologisia tai laboratoriotutkimuksia haimatulehduksesta, mukaan lukien o Seerumin lipaasin tulee olla < 2 × ULN, ja

     o Seerumin amylaasiarvon on oltava <2 × ULN.

   • Absoluuttinen neutrofiilien määrä: ≥0,75 × 10 9/l, paitsi jos kyseessä on makrofagien aktivaatiooireyhtymä (MAS) tai luuydinhäiriö.
   • Trombosyyttimäärä o Vaiheessa 1: Verihiutaleiden määrä: ≥75 × 10^9/l, paitsi jos kyseessä on MAS tai luuydinhäiriö o Vaiheessa 2: : Verihiutaleiden määrä: ≥75 × 10^9/l, paitsi jos kyseessä on MAS tai luuytimen osallistuminen. Potilaille SCT:n jälkeen verihiutaleiden määrä ≥50 × 10^9/l hyväksytään. Hemoglobiini ≥8 g/dl tai 5,0 mmol/L (punasolujen [RBC]-siirrot tämän arvon saavuttamiseksi ovat sallittuja, jos potilaalla on ei merkkejä aktiivisesta verenvuodosta tai hemolyysistä).
10. Riittävä sydämen toiminta määritellään lyheneväksi fraktioksi ≥ 27 % kaikukuvauksessa TAI vasemman kammion ejektiofraktioksi ≥ 50 % moniportaisella keräysskannauksella.
11. Normaali QT-aika korjattu Fridericia-menetelmällä (QTcF) seulontasähkökardiogrammissa (EKG), joka määritellään QTcF:ksi ≤450 ms.
12. Elinajanodote on ≥3 kuukautta.
13. Hedelmällisessä iässä olevilla naispotilailla on oltava negatiivinen virtsan tai seerumin raskaustesti ennen ilmoittautumista.
14. Naispotilaiden, joilla on imeväisiä, on suostuttava olemaan imettämättä lapsiaan tämän tutkimuksen aikana.

15. Ehkäisy:

    • Hedelmällisessä iässä olevien mies- ja naispotilaiden on suostuttava käyttämään miehille tehokasta ja naisille erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää, jonka tutkija on hyväksynyt tutkimuksen aikana CTFG:n suositusten mukaisesti vähintään 8 kuukauden ajan naisille ja naisille. miehillä vähintään 5 kuukauden ajan viimeisen brigatinibiannoksen jälkeen.

    • Erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä ovat (mutta ei yksinomaan) seuraavat ehkäisymenetelmät:

    o yhdistetty (estrogeenia ja progestiinia sisältävä) hormonaalinen ehkäisy, joka liittyy ovulaation estoon

    • pelkkää progestiinia sisältävää hormonaalista ehkäisyä, joka liittyy ovulaation estoon
    • kohdunsisäinen laite (IUD), kohdunsisäinen hormoneja vapauttava järjestelmä (IUS), seksuaalinen raittius.

16. Vapaaehtoinen kirjallinen tietoinen suostumus lain ja määräysten mukaisesti

    -

Poissulkemiskriteerit:

Potilaita, jotka täyttävät jonkin seuraavista poissulkemiskriteereistä, ei saa ottaa mukaan tutkimukseen:

1. Potilaat, jotka saavat systeemistä hoitoa vahvoilla tai kohtalaisilla CYP3A:n estäjillä tai induktoreilla 14 päivän tai viiden puoliintumisajan kuluessa ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta sen mukaan, kumpi on lyhyempi (katso kohdasta 5.2 luettelo esimerkkilääkkeistä).
2. Toisen samanaikaisen primaarisen pahanlaatuisuuden diagnoosi.

3. Kliinisesti merkittävä sydän- ja verisuonisairaus, mukaan lukien jokin seuraavista:

   • Sydäninfarkti tai epästabiili angina pectoris 6 kuukauden sisällä tutkimukseen osallistumisesta.
   • Aiempi tai esiintynyt sydänkatkos ja/tai kliinisesti merkittävät kammio- tai eteisrytmihäiriöt.
   • Hallitsematon hypertensio määritellään systolisen ja/tai diastolisen verenpaineen jatkuvaksi kohoamiseksi ≥ 95:een prosenttipisteeseen iän, sukupuolen ja pituuden prosenttipisteiden perusteella asianmukaisesta verenpainetta alentavasta hoidosta huolimatta.
4. Suunniteltu ei-protokollallinen kemoterapia, sädehoito, muu tutkimusaine tai immunoterapia potilaan ollessa tutkimushoidossa.
5. Mikä tahansa sairaus, joka vaikuttaa ruoansulatuskanavan imeytymiseen.
6. Jatkuva tai aktiivinen systeeminen infektio, aktiivinen seropositiivinen HIV tai tunnettu aktiivinen hepatiitti B- tai C-infektio.
7. Mikä tahansa olemassa oleva tila tai sairaus, joka tutkijan tai toimeksiantajan mielestä vaarantaisi potilasturvallisuuden tai häiritsisi brigatinibin turvallisuuden tai tehon arviointia.
8. Potilaat, joilla on ollut aivoverisuonten iskemia/verenvuoto, johon liittyy jäännöspuutteita, eivät ole kelvollisia (potilaat, joilla on ollut aivoverisuonten iskemiaa/verenvuotoa, pysyvät kelvollisina edellyttäen, että kaikki neurologiset puutteet ovat parantuneet).
9. Hallitsematon kohtaushäiriö (potilaat, joilla on kohtaushäiriöitä, jotka eivät vaadi epilepsialääkkeitä tai jotka ovat hyvin hallinnassa vakailla epilepsialääkkeiden annoksilla, ovat kelvollisia).