Brigatinib hos pediatriske og unge voksne pasienter med ALK+ ALCL, IMT eller andre solide svulster (Briga-PED)

Inklusjonskriterier:

1. Pasienter må være 1 og < 26 år ved registreringstidspunktet, og kunne svelge brigatinibtabletter ved registreringstidspunktet, med en minimumsvekt på 10 kg. Merk: for fase 1 vil kun pasienter ≤18 år være kvalifisert. En flytende formulering for barn med vekt under 10 kg eller for de som ikke kan svelge tabletter er under utvikling.
2. Pasienter må ha bekreftet kreftdiagnose histologisk ved baseline. Hos pasienter hvor en gjentatt biopsi ved tilbakefall (eller øyeblikk av refraktær sykdom) anses som ikke mulig av behandlende lege, må arkivert materiale fra diagnose være tilgjengelig for sentral gjennomgang.
3. Pasienter er pålagt å gi tidligere resultater som viser en aktiverende ALK-avvik i svulsten i henhold til lokale laboratorieresultater, og materiale må være tilgjengelig for sentral laboratoriebekreftelse av ALK-status. For ALK+ ALCL er påvisning av ALK med immunhistokjemi (IHC) tilstrekkelig for inkludering, alle andre krever molekylært bevis på et ALK-fusjonsgen eller mutasjon av FISH, PCR eller NGS. ALK-deteksjon vil bli bekreftet sentralt med FISH.

4. For fase 1:

   • Pasienter med ALCL må være residiverende/refraktære eller intolerante overfor standardbehandlinger. Refraktær sykdom for ALCL er definert som:

     o ingen respons på ALCL99/annen standardbehandling kjemoterapi (SD eller PD av målbare lesjoner), og/eller

     o MRD-positivitet ved kvalitativ PCR for NPM-ALK-profase etter én blokk ALCL99/annen standardbehandling kjemoterapi (før andre kur med kjemoterapi).

   • Pasienter med residiverende/refraktær (R/R) IMT må ikke være egnet for kurativ kirurgisk reseksjon uten å forårsake lemlestelse. Nydiagnostiserte pasienter med ikke-opererbar ALK+ IMT, eller når kirurgi vil innebære alvorlig lemlestelse, kan også inkluderes, så vel som metastatisk sykdom.
   • Pasienter med andre solide svulster (unntatt IMT) må ha residiverende eller refraktær sykdom.

5. For fase 2 må pasienter ha målbar og/eller evaluerbar sykdom:

   • Pasienter med ALCL må være residiverende/refraktære. Refraktær sykdom for ALCL er definert som:

     • ingen respons på ALCL99/annen standardbehandling kjemoterapi (SD eller PD av målbare lesjoner), og/eller
     • MRD-positivitet ved kvalitativ PCR for NPM-ALK-profase etter én blokk ALCL99/annen standardbehandling kjemoterapi (før andre kur med kjemoterapi).
   • Pasienter med R/R IMT Residiverende/refraktær ALK+ IMT, eller nydiagnostisert, inkludert avansert og metastatisk, ALK+ IMT som ikke kan reseksjoneres uten å forårsake lemlestelse
6. Ytelsesstatus: Karnofsky ytelsesstatus ≥40 % for pasienter >16 år eller Lansky Play Scale ≥40 % for pasienter ≤16 år.
7. Pasienter må ikke motta andre undersøkelsesmedisiner (definert som medisiner som ennå ikke er godkjent for noen indikasjoner, inkludert alternative/urteterapier) innen 30 dager etter første dose av studiemedikamentet eller mens de er på studie.

8. For pasienter som har fått tidligere behandling:

   • Pasienter som allerede har mottatt tidligere behandling med ALK-hemmere bortsett fra brigatinib kan inkluderes i denne studien.
   • Pasienter må ha kommet seg til Grad <2 NCI CTCAE v5.0 eller til baseline, fra alle ikke-hematologiske toksisiteter (unntatt alopecia og perifer nevropati) på grunn av tidligere behandling.
   • Pasienter som fikk tilbakefall mens de fikk cellegift: minst 14 dager må ha gått siden siste dose med kjemoterapi før første dose brigatinib kan gis.
   • Pasienter som har opplevd tilbakefall etter en tidligere HSCT er kvalifisert, forutsatt at de ikke har tegn på akutt eller kronisk graft-versus-host-sykdom (GVHD), ikke mottar GVHD-profylakse eller behandling og er minst 45 dager etter transplantasjon på tidspunktet for registrering.
   • Hematopoietiske vekstfaktorer: før første dose av brigatinib må det ha gått minst 7 dager siden avsluttet behandling med granulocyttkolonistimulerende faktor eller andre vekstfaktorer, og minst 14 dager må ha gått siden avsluttet behandling med pegfilgrastim.

   • Biologi og målrettede terapier:

     o Immunterapi: Før den første dosen av brigatinib må det ha gått minst 30 dager etter fullføring av enhver type immunterapi, (dvs. monoklonale antistoffer [anti-PD1/PDL1], tumorvaksiner, kimære antigenreseptor [CAR] T-celler, etc.).

     o Annet: før den første dosen av brigatinib må det ha gått minst 7 dager siden siste dose av et biologisk middel. For legemidler som har kjente bivirkninger (AEer) som oppstår utover 7 dager etter administrering, må denne perioden forlenges utover tiden det er kjent at AEer oppstår. Varigheten av dette intervallet må diskuteres med sponsorens medisinske monitor/person.

     o Immunsuppressiv terapi: Før den første dosen av brigatinib må det ha gått minst 14 dager etter fullført immunsuppressiv terapi (inkludert regimer etter stamcelletransplantasjon).

     o For symptomatiske pasienter som har akutt behov for lindring (dvs. luftveisobstruksjon), kan terapeutiske doser kortikosteroider administreres i en kort kur (opptil 5 dager).

     o Strålebehandling (XRT): Ingen utvaskingsperiode er nødvendig for stråling gitt til andre ekstramedullære steder enn CNS og lungene; ≥45 dager må ha gått hvis pasienten tidligere har fått bestråling av hele kroppen eller kraniospinal eller kranial XRT; ≥28 dager må ha gått hvis pasienten fikk strålebehandling mot lungen. For pasienter som får XRT på begge lungene, eller i tilfelle stereotaktisk strålebehandling, bør PI-er konsulteres før inkludering.

9. Pasienter må oppfylle kravene til organfunksjon og systemfunksjon som angitt nedenfor:

   • Pasienter må ha tilstrekkelig nyre- og leverfunksjon som indikert av følgende laboratorieverdier:

     o Pasientens serumkreatinin må være ≤ 1,5 x institusjonell øvre normalgrense (ULN) i henhold til alder. Hvis serumkreatinin er større enn 1,5 x institusjonell ULN, må pasienten ha en radioisotop GFR ≥ 70mL/min/1,73m2

     • Tilstrekkelig leverfunksjon definert som: direkte bilirubin ≤1,5 ​​ganger øvre normalgrense (ULN) for alder OG ASAT og ALAT må være ≤5 ganger ULN for alder (med mindre det er relatert til involvering av leveren eller histiocytisk/makrofag inflammatorisk prosess).

   • Ingen kliniske, radiologiske eller laboratoriebevis for pankreatitt, inkludert o Serumlipase må være <2 × ULN, og

     o Serumamylase må være <2 × ULN.

   • Absolutt nøytrofiltall: ≥0,75 × 10 9/L, bortsett fra ved makrofagaktiveringssyndrom (MAS) eller benmargspåvirkning.
   • Blodplateantall o I fase 1: Blodplateantall: ≥75 × 10^9/ L, unntatt ved MAS eller benmargspåvirkning o I fase 2: : Blodplateantall: ≥75 × 10^9/ L, unntatt ved MAS eller benmargspåvirkning. For pasienter etter SCT, er blodplatetall ≥50 × 10^9/L akseptert. Hemoglobin ≥8 g/dL eller 5,0 mmol/L (transfusjoner med røde blodlegemer [RBC] for å oppnå denne verdien er tillatt med betingelsen om at pasienten har ingen tegn på aktiv blødning eller hemolyse).
10. Tilstrekkelig hjertefunksjon definert som forkortende fraksjon ≥27 % ved ekkokardiogram ELLER venstre ventrikkel-ejeksjonsfraksjon på ≥50 % ved multigated akkvisisjonsskanning.
11. Normalt QT-intervall korrigert i henhold til Fridericia-metoden (QTcF) på screening-elektrokardiogram (EKG), definert som QTcF på ≤450 ms.
12. Ha en forventet levetid på ≥3 måneder.
13. Kvinnelige pasienter i fertil alder må ha en negativ urin- eller serumgraviditetstest bekreftet før registrering.
14. Kvinnelige pasienter med spedbarn må godta å ikke amme sine spedbarn mens de er på denne studien.

15. Prevensjon:

    • Mannlige og kvinnelige pasienter i fertil alder må samtykke i å bruke, en effektiv metode for mannlig og svært effektiv metode for kvinner, av prevensjon godkjent av etterforskeren under studien, i henhold til CTFG-anbefalingene, i minst 8 måneder for kvinner og i minst 5 måneder for menn etter siste dose brigatinib.

    • Svært effektive prevensjonsmetoder inkluderer (men ikke utelukkende) følgende prevensjonsmetoder:

    o kombinert (østrogen- og gestagenholdig) hormonell prevensjon assosiert med hemming av eggløsning

    • hormonell prevensjon som kun inneholder gestagen assosiert med hemming av eggløsning
    • intrauterin enhet (IUD), intrauterint hormonfrigjørende system (IUS), seksuell avholdenhet.

16. Frivillig skriftlig informert samtykke i henhold til lov og forskrifter

    -

Ekskluderingskriterier:

Pasienter som oppfyller noen av følgende eksklusjonskriterier skal ikke registreres i studien:

1. Pasienter som får systemisk behandling med sterke eller moderate CYP3A-hemmere eller induktorer innen 14 dager eller fem halveringstider, avhengig av hva som er minst før den første dosen av studiemedikamentet (se avsnitt 5.2 for en liste over eksempler på medisiner).
2. Diagnose av en annen samtidig primær malignitet.

3. Klinisk signifikant kardiovaskulær sykdom, inkludert noen av følgende:

   • Hjerteinfarkt eller ustabil angina innen 6 måneder etter studiestart.
   • Anamnese med eller tilstedeværelse av hjerteblokk og/eller klinisk signifikante ventrikulære eller atriearytmier.
   • Ukontrollert hypertensjon definert som vedvarende økning av systolisk og/eller diastolisk blodtrykk til ≥95. persentil basert på alder, kjønn og høydepersentiler til tross for passende antihypertensiv behandling.
4. Planlagt ikke-protokollbasert kjemoterapi, strålebehandling, et annet undersøkelsesmiddel eller immunterapi mens pasienten er på studiebehandling.
5. Enhver sykdom som påvirker gastrointestinal absorpsjon.
6. Pågående eller aktiv systemisk infeksjon, aktiv seropositiv HIV eller kjent aktiv hepatitt B- eller C-infeksjon.
7. Enhver eksisterende tilstand eller sykdom som, etter etterforskerens eller sponsorens oppfatning, ville kompromittere pasientsikkerheten eller forstyrre evalueringen av sikkerheten eller effekten av brigatinib.
8. Pasienter med en historie med cerebrovaskulær iskemi/blødning med gjenværende deficit er ikke kvalifisert (pasienter med en historie med cerebrovaskulær iskemi/blødning forblir kvalifiserte forutsatt at alle nevrologiske mangler er løst).
9. Ukontrollert anfallsforstyrrelse (pasienter med anfallslidelser som ikke krever antiepileptika, eller er godt kontrollert med stabile doser av antiepileptika er kvalifisert).