Brigatinib hos pediatriska och unga vuxna patienter med ALK+ ALCL, IMT eller andra solida tumörer (Briga-PED)

Inklusionskriterier:

1. Patienterna måste vara 1 och < 26 år gamla vid tidpunkten för inskrivningen och kunna svälja brigatinibtabletter vid tidpunkten för inskrivningen, med en minsta vikt på 10 kg. Obs: för fas 1 kommer endast patienter ≤18 år att vara berättigade. En flytande formulering för barn med en vikt lägre än 10 kg eller för de som inte kan svälja tabletter är under utveckling.
2. Patienterna måste ha en bekräftad cancerdiagnos histologiskt vid baslinjen. Hos patienter där en upprepad biopsi vid återfall (eller ögonblick av refraktär sjukdom) inte anses möjlig av den behandlande läkaren, behöver arkiverat material från diagnosen finnas tillgängligt för central granskning.
3. Patienterna måste tillhandahålla tidigare resultat som visar en aktiverande ALK-aberration i tumören per lokala laboratorieresultat, och material måste finnas tillgängligt för central laboratoriebekräftelse av ALK-status. För ALK+ ALCL är detektion av ALK med immunhistokemi (IHC) tillräcklig för inkludering, alla andra kräver molekylära bevis på en ALK-fusionsgen eller mutation av FISH, PCR eller NGS. ALK-detektering kommer att bekräftas centralt med FISH.

4. För fas 1:

   • Patienter med ALCL måste ha återfall/refraktära eller intoleranta mot standardbehandlingar. Refraktär sjukdom för ALCL definieras som:

     o inget svar på ALCL99/annan standardbehandlingskemoterapi (SD eller PD av mätbara lesioner) och/eller

     o MRD-positivitet genom kvalitativ PCR för NPM-ALK-profas efter ett block ALCL99/annan standardbehandlingskemoterapi (före den andra kemoterapikuren).

   • Patienter med recidiverande/refraktär (R/R) IMT får inte vara lämpliga för kurativ kirurgisk resektion utan att orsaka stympning. Nydiagnostiserade patienter med inoperabel ALK+ IMT, eller när operation skulle innebära allvarlig stympning kan också inkluderas, liksom metastaserande sjukdom.
   • Patienter med andra solida tumörer (exklusive IMT) måste ha återfall eller refraktär sjukdom.

5. För fas 2 måste patienter ha mätbar och/eller evaluerbar sjukdom:

   • Patienter med ALCL måste vara recidiverande/refraktära. Refraktär sjukdom för ALCL definieras som:

     • inget svar på ALCL99/annan standardbehandlingskemoterapi (SD eller PD av mätbara lesioner) och/eller
     • MRD-positivitet genom kvalitativ PCR för NPM-ALK-profas efter ett block ALCL99/annan standardbehandlingskemoterapi (före den andra kemoterapikuren).
   • Patienter med R/R IMT Återfallen/refraktär ALK+ IMT, eller nydiagnostiserad, inklusive avancerad och metastaserad, ALK+ IMT som inte kan resekeras kirurgiskt utan att orsaka stympning
6. Prestationsstatus: Karnofskys prestationsstatus ≥40 % för patienter >16 år eller Lansky Play Scale ≥40 % för patienter ≤16 år.
7. Patienter får inte få andra prövningsläkemedel (definierade som läkemedel som ännu inte är godkända för några indikationer, inklusive alternativa/växtbaserade terapier) inom 30 dagar efter den första dosen av studieläkemedlet eller under studien.

8. För patienter som fått tidigare behandling:

   • Patienter som redan fått tidigare behandling med ALK-hämmare förutom brigatinib kan inkluderas i denna studie.
   • Patienterna måste ha återhämtat sig till grad <2 NCI CTCAE v5.0 eller till baslinjen, från alla icke-hematologiska toxiciteter (förutom alopeci och perifer neuropati) på grund av tidigare behandling.
   • Patienter som fick återfall medan de fick cellgiftsbehandling: minst 14 dagar måste ha gått sedan sista dosen av kemoterapi avslutats innan den första dosen brigatinib kan ges.
   • Patienter som har upplevt återfall efter en tidigare HSCT är berättigade, förutsatt att de inte har några tecken på akut eller kronisk graft-versus-host disease (GVHD), inte får GVHD-profylax eller behandling och är minst 45 dagar efter transplantation vid tidpunkten för inskrivning.
   • Hematopoetiska tillväxtfaktorer: före den första dosen av brigatinib måste det ha gått minst 7 dagar efter avslutad behandling med granulocytkolonistimulerande faktor eller andra tillväxtfaktorer, och minst 14 dagar måste ha gått sedan behandlingen med pegfilgrastim avslutades.

   • Biologi och riktade terapier:

     o Immunterapi: Före den första dosen av brigatinib måste det ha gått minst 30 dagar efter att någon typ av immunterapi avslutats, (d.v.s. monoklonala antikroppar [anti-PD1/PDL1], tumörvacciner, chimär antigenreceptor [CAR] T-celler, etc.).

     o Annat: före den första dosen av brigatinib måste det ha gått minst 7 dagar sedan den sista dosen av ett biologiskt medel. För läkemedel som har kända biverkningar (AE) som inträffar mer än 7 dagar efter administrering, måste denna period förlängas utöver den tid under vilken biverkningar är kända för att inträffa. Längden på detta intervall måste diskuteras med sponsorns medicinska monitor/designer.

     o Immunsuppressiv terapi: Före den första dosen av brigatinib måste det ha gått minst 14 dagar efter avslutad immunsuppressiv terapi (inklusive regimer efter stamcellstransplantation).

     o För symtomatiska patienter som akut behöver lindring (dvs. luftvägsobstruktion), kan terapeutiska doser av kortikosteroider administreras under en kort kur (upp till 5 dagar).

     o Strålbehandling (XRT): Ingen tvättningsperiod är nödvändig för strålning som ges till något extramedullärt ställe förutom CNS och lungorna; ≥45 dagar måste ha gått om patienten tidigare fått strålning av hela kroppen eller kraniospinal eller kraniell XRT; ≥28 dagar måste ha gått om patienten fick strålbehandling i lungan. För patienter som får XRT på båda lungorna, eller vid stereotaktisk strålbehandling, bör PI:erna konsulteras före inkludering.

9. Patienterna måste uppfylla kraven på organfunktion och systemfunktion enligt nedan:

   • Patienterna måste ha adekvat njur- och leverfunktion enligt följande laboratorievärden:

     o Patients serumkreatinin måste vara ≤ 1,5 x institutionell övre normalgräns (ULN) beroende på ålder. Om serumkreatinin är större än 1,5 x institutionell ULN måste patienten ha en radioisotop GFR ≥ 70mL/min/1,73m2

     • Adekvat leverfunktion definierad som: direkt bilirubin ≤1,5 ​​gånger den övre normalgränsen (ULN) för ålder OCH ASAT och ALAT måste vara ≤5 gånger ULN för ålder (såvida det inte är relaterat till involvering av levern eller histiocytisk/makrofagerinflammatorisk process).

   • Inga kliniska, radiologiska eller laboratoriemässiga bevis för pankreatit, inklusive o Serumlipas får vara <2 × ULN, och

     o Serumamylas måste vara <2 × ULN.

   • Absolut antal neutrofiler: ≥0,75 × 10 9/L, förutom vid makrofagaktiveringssyndrom (MAS) eller benmärgspåverkan.
   • Trombocytantal o I fas 1: Trombocytantal: ≥75 × 10^9/ L, förutom vid MAS eller benmärgspåverkan o I fas 2: : Trombocytantal: ≥75 × 10^9/ L, utom vid MAS eller benmärgspåverkan. För patienter efter SCT accepteras trombocytantal ≥50 × 10^9/L. Hemoglobin ≥8 g/dL eller 5,0 mmol/L (transfusioner av röda blodkroppar [RBC] för att uppnå detta värde är tillåtna under förutsättning att patienten har inga tecken på aktiv blödning eller hemolys).
10. Adekvat hjärtfunktion definierad som förkortande fraktion ≥27 % med ekokardiogram ELLER vänsterkammars ejektionsfraktion på ≥50 % genom multigated förvärvsskanning.
11. Normalt QT-intervall korrigerat enligt Fridericia-metoden (QTcF) på screening-elektrokardiogram (EKG), definierat som QTcF på ≤450 ms.
12. Ha en förväntad livslängd på ≥3 månader.
13. Kvinnliga patienter i fertil ålder måste ha ett negativt urin- eller serumgraviditetstest bekräftat före inskrivningen.
14. Kvinnliga patienter med spädbarn måste gå med på att inte amma sina spädbarn under denna studie.

15. Preventivmedel:

    • Manliga och kvinnliga patienter i fertil ålder måste gå med på att använda, en effektiv metod för manlig och mycket effektiv metod för kvinnor, av preventivmedel som godkänts av utredaren under studien, enligt CTFG:s rekommendationer, i minst 8 månader för kvinnor och i minst 5 månader för män efter den sista dosen av brigatinib.

    • Mycket effektiva preventivmetoder inkluderar (men inte uteslutande) följande preventivmedel:

    o kombinerad (östrogen- och gestageninnehållande) hormonell preventivmetod förknippad med hämning av ägglossning

    • hormonell preventivmetod som endast innehåller gestagen i samband med hämning av ägglossning
    • intrauterin enhet (IUD), intrauterint hormonfrisättande system (IUS), sexuell abstinens.

16. Frivilligt skriftligt informerat samtycke enligt lag och förordningar

    -

Exklusions kriterier:

Patienter som uppfyller något av följande uteslutningskriterier ska inte inkluderas i studien:

1. Patienter som får systemisk behandling med starka eller måttliga CYP3A-hämmare eller -inducerare inom 14 dagar eller fem halveringstider, vilket som än är mindre före den första dosen av studieläkemedlet (se avsnitt 5.2 för en lista över exempel på läkemedel).
2. Diagnos av en annan samtidig primär malignitet.

3. Kliniskt signifikant kardiovaskulär sjukdom, inklusive något av följande:

   • Hjärtinfarkt eller instabil angina inom 6 månader från studiestart.
   • Anamnes på eller närvaro av hjärtblock och/eller kliniskt signifikanta ventrikulära eller förmaksarytmier.
   • Okontrollerad hypertoni definieras som ihållande höjning av systoliskt och/eller diastoliskt blodtryck till ≥95:e percentilen baserat på ålder, kön och längdpercentiler trots lämplig antihypertensiv behandling.
4. Planerad icke-protokollbaserad kemoterapi, strålbehandling, annat prövningsmedel eller immunterapi medan patienten är på studiebehandling.
5. Alla sjukdomar som påverkar gastrointestinal absorption.
6. Pågående eller aktiv systemisk infektion, aktiv seropositiv HIV eller känd aktiv hepatit B- eller C-infektion.
7. Alla redan existerande tillstånd eller sjukdomar som, enligt utredarens eller sponsorns åsikt, skulle äventyra patientsäkerheten eller störa utvärderingen av brigatinibs säkerhet eller effekt.
8. Patienter med en historia av cerebrovaskulär ischemi/blödning med kvarvarande underskott är inte berättigade (patienter med en historia av cerebrovaskulär ischemi/blödning förblir berättigade förutsatt att alla neurologiska brister har lösts).
9. Okontrollerad anfallsstörning (patienter med anfallssjukdomar som inte kräver antiepileptika, eller är välkontrollerade med stabila doser av antiepileptika är berättigade).