ALK+ ALCL, IMT 또는 기타 고형 종양이 있는 소아 및 젊은 성인 환자의 Brigatinib (Briga-PED)

포함 기준:

1. 환자는 등록 시점에 1세 이상 26세 미만이어야 하며 등록 시점에 최소 체중 10kg의 브리가티닙 정제를 삼킬 수 있어야 합니다. 참고: 1상에는 18세 이하의 환자만 대상이 됩니다. 체중이 10kg 미만이거나 정제를 삼킬 수 없는 어린이를 위한 액체 제형이 개발 중입니다.
2. 환자는 기준선에서 조직학적으로 암 진단이 확인되어야 합니다. 치료 의사가 재발(또는 불응성 질환의 순간) 시 반복 생검을 실시할 수 없다고 생각하는 환자의 경우, 진단에서 보관된 자료를 중앙 검토에 사용할 수 있어야 합니다.
3. 환자는 지역 실험실 결과에 따라 종양에서 활성 ALK 이상을 나타내는 이전 결과를 제공해야 하며 ALK 상태의 중앙 실험실 확인을 위해 자료를 사용할 수 있어야 합니다. ALK+ ALCL의 경우 면역조직화학(IHC)으로 ALK를 검출하면 포함하기에 충분하며, 다른 모든 경우에는 FISH, PCR 또는 NGS에 의한 ALK 융합 유전자 또는 돌연변이의 분자적 증거가 필요합니다. ALK 검출은 중앙에서 FISH로 확인됩니다.

4. 1단계:

   • ALCL 환자는 재발성/불응성이거나 표준 요법에 내성이 없어야 합니다. ALCL에 대한 불응성 질환은 다음과 같이 정의됩니다.

     o ALCL99/기타 치료 표준 화학요법(측정 가능한 병변의 SD 또는 PD)에 대한 반응 없음, 및/또는

     o 1차 차단 ALCL99/기타 표준 치료 화학요법(화학요법의 두 번째 코스 전) 후 NPM-ALK 의향에 대한 정성적 PCR에 의한 MRD-양성.

   • 재발성/불응성(R/R) IMT 환자는 절단을 일으키지 않고 근치적 외과적 절제에 적합하지 않아야 합니다. 절제 불가능한 ALK+ IMT로 새로 진단된 환자 또는 수술이 심각한 절단을 암시하는 경우 및 전이성 질환도 포함될 수 있습니다.
   • 다른 고형 종양(IMT 제외)이 있는 환자는 재발성 또는 불응성 질환이 있어야 합니다.

5. 2상을 위해 환자는 측정 및/또는 평가 가능한 질병이 있어야 합니다.

   • ALCL 환자는 재발성/불응성이어야 합니다. ALCL에 대한 불응성 질환은 다음과 같이 정의됩니다.

     • ALCL99/기타 치료 표준 화학요법(측정 가능한 병변의 SD 또는 PD)에 대한 반응 없음, 및/또는
     • 1차 차단 ALCL99/기타 표준 치료 화학 요법(화학 요법의 두 번째 과정 전) 후 NPM-ALK 의향에 대한 정성적 PCR에 의한 MRD 양성.
   • R/R IMT 재발성/불응성 ALK+ IMT 또는 절단을 일으키지 않고 외과적으로 절제할 수 없는 진행성 및 전이성 ALK+ IMT를 포함하여 새로 진단된 환자
6. 수행 상태: 16세 초과 환자의 경우 Karnofsky 수행 상태 ≥40% 또는 16세 미만 환자의 경우 Lansky Play Scale ≥40%.
7. 환자는 연구 약물의 첫 투여 후 30일 이내에 또는 연구 기간 동안 다른 연구 약물(대체/허브 요법을 포함하여 아직 적응증에 대해 승인되지 않은 의약품으로 정의됨)을 받고 있지 않아야 합니다.

8. 이전에 치료를 받은 환자의 경우:

   • 이전에 브리가티닙을 제외한 ALK 억제제로 치료를 받은 적이 있는 환자가 본 연구에 포함될 수 있습니다.
   • 환자는 이전 요법으로 인해 모든 비혈액학적 독성(탈모 및 말초 신경병증 제외)으로부터 등급 <2 NCI CTCAE v5.0 또는 기준선으로 회복되어야 합니다.
   • 세포독성 요법을 받는 동안 재발한 환자: 첫 번째 브리가티닙 용량을 투여하기 전에 화학 요법의 마지막 용량 완료 후 최소 14일이 경과해야 합니다.
   • 이전 조혈모세포이식 후 재발을 경험한 환자는 급성 또는 만성 이식편대숙주병(GVHD)의 증거가 없고 GVHD 예방 또는 치료를 받고 있지 않으며 이식 시점에 이식 후 최소 45일이 지난 경우 자격이 있습니다. 등록.
   • 조혈 성장 인자: 브리가티닙 첫 투여 전, 과립구 콜로니 자극 인자 또는 기타 성장 인자 치료 완료 후 최소 7일이 경과해야 하며, 페그필그라스팀 치료 완료 후 최소 14일이 경과해야 합니다.

   • 생물학적 제제 및 표적 요법:

     o 면역 요법: 브리가티닙의 첫 투여 전, 모든 유형의 면역 요법 완료 후 최소 30일이 경과해야 합니다(즉, 단클론 항체[항-PD1/PDL1], 종양 백신, 키메라 항원 수용체[CAR] T 세포 등).

     o 기타: 브리가티닙의 첫 번째 투여 전에 생물학적 제제의 마지막 투여 후 최소 7일이 경과해야 합니다. 부작용(AE)이 투여 후 7일 이상 발생하는 것으로 알려진 제제의 경우, 이 기간은 AE가 발생하는 것으로 알려진 시간 이상으로 연장되어야 합니다. 이 간격의 지속 시간은 후원자의 의료 모니터/지명인과 논의해야 합니다.

     o 면역억제 요법: 브리가티닙의 첫 투여 전, 면역억제 요법(줄기 세포 이식 후 요법 포함) 완료 후 최소 14일이 경과해야 합니다.

     o 시급히 구제가 필요한 증상이 있는 환자의 경우(예: 기도 폐쇄), 치료 용량의 코르티코스테로이드를 단기간(최대 5일) 동안 투여할 수 있습니다.

     o 방사선 요법(XRT): CNS 및 폐 이외의 골수외 부위에 제공되는 방사선에는 세척 기간이 필요하지 않습니다. 환자가 이전에 전신 방사선 조사 또는 두개척수 또는 두개골 XRT를 받은 경우 ≥45일이 경과해야 합니다. 환자가 폐에 방사선 치료를 받은 경우 ≥28일이 경과해야 합니다. 양쪽 폐에 XRT를 받는 환자의 경우 또는 정위 방사선 요법의 경우 포함하기 전에 PI와 상의해야 합니다.

9. 환자는 아래에 명시된 장기 기능 및 시스템 기능 요구 사항을 충족해야 합니다.

   • 환자는 다음 실험실 값으로 표시되는 적절한 신장 및 간 기능을 가지고 있어야 합니다.

     o 환자의 혈청 크레아티닌은 연령에 따라 기관 정상 상한치(ULN)의 1.5배 이하이어야 합니다. 혈청 크레아티닌이 1.5 x 기관 ULN보다 크면 환자는 방사성 동위원소 GFR ≥ 70mL/min/1.73m2를 가져야 합니다.

     • 다음과 같이 정의되는 적절한 간 기능: 연령에 대한 직접 빌리루빈 정상 상한치(ULN)의 ≤1.5배 AND AST 및 ALT는 연령에 대한 ULN의 ≤5배여야 합니다(간 또는 조직구/대식세포 염증 과정과 관련된 경우 제외).

   • o 혈청 리파아제가 ULN의 2배 미만이어야 함, 그리고

     o 혈청 아밀라아제는 <2 × ULN이어야 합니다.

   • 절대 호중구 수: ≥0.75 × 10 9/L, 대식세포 활성화 증후군(MAS) 또는 골수 침범의 경우 제외.
   • 혈소판 수 o 1기: 혈소판 수: ≥75 × 10^9/ L, MAS 또는 골수 침범의 경우 제외 o 2기: 혈소판 수: ≥75 × 10^9/ L, 다음의 경우 제외 MAS 또는 골수 관련. SCT 후 환자의 경우 혈소판 수 ≥50 × 10^9/L가 허용됩니다. 헤모글로빈 ≥8g/dL 또는 5.0mmol/L(이 값을 달성하기 위한 적혈구[RBC] 수혈은 환자가 다음과 같은 조건에서 허용됩니다. 활동성 출혈이나 용혈의 징후가 없음).
10. 심초음파에서 단축률 ≥27% 또는 다중 게이트 획득 스캔에서 좌심실 박출률 ≥50%로 정의되는 적절한 심장 기능.
11. 스크리닝 심전도(ECG)에서 Fridericia 방법(QTcF)에 따라 보정된 정상 QT 간격은 ≤450ms의 QTcF로 정의됩니다.
12. 기대 수명이 3개월 이상이어야 합니다.
13. 가임 여성 환자는 등록 전에 확인된 소변 또는 혈청 임신 테스트 결과 음성이어야 합니다.
14. 유아가 있는 여성 환자는 이 연구를 진행하는 동안 유아에게 모유 수유를 하지 않는 데 동의해야 합니다.

15. 피임:

    • 가임기 남성 및 여성 환자는 CTFG 권장 사항에 따라 연구 기간 동안 조사자가 승인한 남성에게 효과적인 피임법, 여성에게 매우 효과적인 피임법을 최소 8개월 동안 사용하는 데 동의해야 합니다. 브리가티닙의 마지막 투여 후 남성의 경우 최소 5개월 동안.

    • 매우 효과적인 피임 방법에는 다음과 같은 피임 방법이 포함됩니다(배타적이지는 않음).

    o 배란 억제와 관련된 복합(에스트로겐 및 프로게스토겐 함유) 호르몬 피임법

    • 배란 억제와 관련된 프로게스토겐 단독 호르몬 피임법
    • 자궁내장치(IUD), 자궁내호르몬방출시스템(IUS), 금욕.

16. 법률 및 규정에 따른 자발적인 서면 동의서

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제외 기준:

다음 제외 기준 중 하나를 충족하는 환자는 연구에 등록되지 않습니다.

1. 연구 약물의 첫 번째 투여 전 14일 또는 5회 반감기 중 짧은 시간 이내에 강하거나 중간 정도의 CYP3A 억제제 또는 유도제로 전신 치료를 받는 환자(예시 약물 목록은 섹션 5.2 참조).
2. 다른 동시 원발성 악성 종양의 진단.

3. 다음 중 하나를 포함하여 임상적으로 중요한 심혈관 질환:

   • 연구 시작 6개월 이내의 심근 경색 또는 불안정 협심증.
   • 심장 차단 및/또는 임상적으로 유의한 심실 또는 심방 부정맥의 병력 또는 존재.
   • 조절되지 않는 고혈압은 적절한 항고혈압제 관리에도 불구하고 수축기 및/또는 이완기 혈압이 연령, 성별 및 키 백분위수를 기준으로 ≥95백분위수로 지속적으로 상승하는 것으로 정의됩니다.
4. 환자가 연구 치료를 받는 동안 계획된 비프로토콜 화학요법, 방사선 요법, 다른 연구용 제제 또는 면역요법.
5. 위장 흡수에 영향을 미치는 모든 질병.
6. 진행 중이거나 활성 전신 감염, 활성 혈청 양성 HIV 또는 알려진 활성 B형 또는 C형 간염 감염.
7. 조사자 또는 후원자의 의견에 따라 환자의 안전을 위협하거나 브리가티닙의 안전성 또는 효능 평가를 방해할 수 있는 기존 상태 또는 질병.
8. 잔여 결손이 있는 뇌혈관 허혈/출혈 병력이 있는 환자는 자격이 없습니다(뇌혈관 허혈/출혈 병력이 있는 환자는 모든 신경학적 결손이 해결된 경우 자격이 유지됩니다).
9. 조절되지 않는 발작 장애(항경련제가 필요하지 않거나 항경련제의 안정적인 용량으로 잘 조절되는 발작 장애가 있는 환자가 적합합니다).