潜伏HIV-1、ウイルス抑制とHIV治癒への希望

背景: 2013 年のケニア AIDS 指標調査に基づくと、ケニアの 15 ～ 64 歳の HIV/AIDS (PLWHA) と共に生きる人々の 58% が抗レトロウイルス療法 (ART) を受ける資格がありましたが、その 63% だけが抗レトロウイルス療法 (ART) を受ける資格がありました。始めました。 以前の研究では、推定 33% から 40% の患者が二次 ART の最初の 12 か月で治療に失敗すると予想されることが示されています。 サードラインのレジメンが利用できない多くの低中所得国 (LMIC) では、セカンドラインの ART が患者にとって最後の選択肢であるため、失敗すると患者の管理に大きな影響を与えます。 ケニアの国家 ART プログラムの研究では、二次治療で失敗した患者の約 27% が三次治療への切り替えを必要としており、25% が代替の一次療法と二次療法のレジメンを完全に使い果たしていることが示されていることが示唆されています。 HIV 治療のための新薬が開発されていますが、国家プログラム内の HIV 治療の選択肢は依然として限られています。 したがって、二次療法への切り替えの持続性と二次療法の持続性は、ART の長期的な成功と最終的に患者の生存にとって重要です。 幸いなことに、プロテアーゼ阻害剤 (PI) は、特に PI ナイーブ患者の間で、耐性変異に対する高い遺伝的障壁を持っているため、セカンドライン ART でのウイルス学的 (VL) 失敗は、必ずしもサードライン レジメンへの切り替えを保証するものではありません。 セカンドライン ART での失敗は、薬剤耐性よりも次善のアドヒアランスに関連しているため、セカンドラインでの VL 失敗の管理には、通常、文書化された耐性変異、重度の副作用 (ADR)、または薬物相互作用。 薬物代替率と一次ARTの持続性は以前に説明されていますが、ARTの国家ガイドライン固有の期間にわたる二次ARTの患者の薬物代替のパターンに関する情報はほとんどありません。 さらに、ARTガイドラインの変更が二次ARTの持続性とケアの継続性に与える影響についてはほとんど知られていません。

ART の持続性を判断することは、成功と ART 突然変異の可能性を監視するという点で重要ですが、望ましい結果は 2030 年までに HIV を根絶することです。したがって、感染患者からの HIV の根絶の概念は、ここ数年で多くの注目を集めています。 ART は、HIV-1 RNA を検出不可能な血漿レベルまで抑制することにより、HIV 流行の動態を変化させました。 各国が 90-90-90 を達成することへの真剣さの表れとして、HIV ケアの連続体の各段階での成功結果を追跡することが重要であり、最も重要なことはウイルス抑制です。 抗レトロ ウイルス療法は HIV-1 感染を検出できないレベルの血漿ウイルス血症に抑えることができますが、HIV DNA は CD4+ T 細胞の休止状態に組み込まれ、存続します。 感染の初期段階で確立された CD4+ T 細胞の潜在的な HIV 感染には、生涯にわたる ART が必要であり、治療の失敗は、細胞リザーバーにアーカイブされる可能性があるウイルスゲノムの薬剤耐性変異の選択につながる可能性があります。 これらの細胞の HIV DNA のほとんどは欠陥があり、感染を引き起こすことはできません。 しかし、ART が中止されると、複製可能なウイルスをコードする潜在的な HIV-1 ゲノムが再出現する可能性があります。 複製可能なウイルスを有するこの潜在的なリザーバーは半減期が長く、ART単独による治療の最大の障害であると考えられています。 これは、大規模に使用できる可能性のある治療計画の開発に向けて、持続的なウイルス抑制のコンテキストで HIV 潜伏期を調べる研究の拡大を正当化します。 最近では、潜在的に感染した細胞から HIV を再活性化して抗レトロウイルス療法 (c-ART)、ウイルス細胞変性効果、および宿主免疫応答の影響を受けやすくすることができる分子の開発に製薬学的アプローチが焦点を当てています。 明らかに、潜伏ウイルスを露出させて ART で殺すことは、活性化されたウイルスが人が服用する ART の影響を受けやすいという前提に基づいています。 そのため、再活性化された HIV プロウイルスが ART レジメンの影響を受けやすく、患者に最大の利益をもたらすかどうかを見極めることが重要です。

現在、HIV 感染者の大部分はサハラ以南のアフリカに住んでおり、完全に抑制的な ART が急速に拡大しています。 この拡大により、多数の患者が完全なウイルス抑制を達成することが期待されています。 したがって、個別化された治療のために、この地域のウイルスが抑制された患者の潜伏HIVリザーバーのサイズを定量化し、文書化する必要があります。 今日まで、ウイルス抑制されたアフリカの HIV 感染患者の潜在的な貯留層を定量化するための体系的な研究は行われていません。 HIV を完全に治すには、抗レトロウイルス療法後に誘導可能なウイルスが人体にどれだけ残っているかを検出することが最大の課題です。 潜伏HIVの量、ARTレジメン、および免疫状態に基づいてウイルス抑制患者を層別化することで、潜伏再活性化ケアが利用可能になったときに適格な候補者に知らせることができます。

仮説: 潜在的なリザーバー内のアーカイブされたプロウイルスは、アビレミア患者で維持され、HIV 治癒の障害となります。

一般的な目的: HIV/AIDS 治療の障害として、誘導性、複製能力のある潜在的な HIV-1 の影響を調査します。

目的:

• 治療カクテルを文書化し、アビレミア患者のウイルスリバウンド率を決定します。 90-90-90 を達成しようとする国々の真剣さの表れとして、HIV ケアの連続体の各段階における成功結果を追跡することが重要です。 治験責任医師は、患者に対して 3 つの分析を行います。1) 抗ウイルス カクテルを文書化します。 2) ウイルス抑制の期間; 3) ウイルスリバウンドの発生率を監視します。 これにより、データを使用して連携、保持、および健康の結果を最大化するための明確なフレームワークが提供されます。 また、高負担国がこのデータを地方レベルおよび郡レベルで使用して、サービスの連携を改善し、HIV ケアの連続体の各段階でのギャップを減らすのにも役立ちます。
• ウイルスが抑制された患者の潜在的な HIV リザーバーのサイズを調べて測定します。患者が抗レトロウイルス療法でウイルスの抑制を達成すると、ウイルスがまだどれくらい残っているか、そしてそれが複製できるかどうかを知ることが非常に重要になります. このようなデータは、HIV 病因の理解につながり、治療法を調整して HIV 患者の生活の質を改善し、HIV-1 根絶戦略を知らせることにつながる可能性があります。 このデータにより、治癒治療が利用可能になったときに適格な候補となる患者を特定することができます。
• リザーバーのサイズと相関して、ウイルスが抑制された HIV 感染患者の免疫活性化のレベルを調べます。 ART を受けている患者は、HIV-1 を長寿命のリザーバーに抱えていることに加えて、炎症と T 細胞活性化のレベルが持続的に上昇しています。 異常な炎症と免疫活性化は、HIV-1感染細胞の増殖と活性化を促進し、低レベルのウイルス複製をサポートできる非感染細胞を活性化することにより、HIV-1持続に寄与する可能性があります。 研究者は、ARTにもかかわらず持続するHIV-1リザーバー、炎症および活性化を減少させることを目的とした戦略を知らせるために、治療を受けているアビレミア患者のHIV-1における炎症およびT細胞活性化に関連してHIV-1リザーバーのサイズを評価することを提案している。

研究対象集団: この研究では、メル、キリフィ、モンバサの 3 つの郡にある HIV ケアおよび治療施設に通う HIV-1 感染患者 (18 ～ 70 歳) を利用します。 ARTカクテルを文書化するための医療記録の分析が行われます。 潜伏HIVは、WHOガイドライン2016に従って定義されたウイルス抑制のある患者で決定され、ウイルスリバウンドの発生率を監視するために24か月間追跡されます。 HIV 感染の治療と予防のための抗レトロウイルス薬の使用に関する 2016 年の WHO 統合ガイドラインによると、ウイルス量のしきい値が 1000 コピー/mL 未満であることが治療の成功を定義します。 したがって、ウイルス負荷試験の結果が閾値を下回る被験者は、ウイルス負荷が抑制されていると見なされ、研究に含まれます。 完全に抑制された被験者（ウイルス量が検出限界未満）も研究に含まれます。

調査場所: 参加者 (222 名) は、モンバサのチューダー地区病院、キリフィのマリンディ地区病院、マウア メソジスト病院、ケニアのメル郡のメル レベル ファイブ病院から募集されます。 サイトは、少なくとも過去 12 か月間 HAART を服用しており、以前のウイルス量テスト結果の少なくとも 1 つでウイルス抑制を示した HIV 総合ケア センターに登録されている HIV 感染者の数に応じて選択されました。

サンプルサイズの計算: 病院は、メル、キリフィ、モンバサの 3 つの郡のそれぞれから意図的にサンプリングされます。これらの郡では HIV 負荷が高いためです。 3 つの郡のそれぞれで報告された HIV 推定有病率を使用して、アーミテージによる次の式を使用して各郡のサンプル サイズを計算します。 したがって、サンプルサイズは次のとおりです。

1. モンバサ郡は次のようになります。 107人のHIV感染者
2. メル郡になります。 43人のHIV感染者
3. キリフィ郡は次のようになります。 52人のHIV感染者

したがって、この研究には 202 人の HIV 感染者の最小サンプル サイズが必要です。 ただし、潜在的な無回答、不遵守、および追跡調査の失敗を考慮して、郡ごとの最小サンプルサイズの 10% が追加されるため、3 つの郡すべてで 222 人の HIV 感染者が利用されます。

倫理的配慮：研究開始前に、微生物学研究センター-KEMRI、センター科学委員会（CSC）、およびKEMRI科学倫理審査ユニット（SERU）から承認が求められます。 承認がKEMRIから得られると、研究者は、研究が実施されるそれぞれの郡の医療サービス局長から研究の承認を求めます。 その後、試験開始前に施設（病院）からの承認が求められる。 インフォームド コンセントは大人の参加者から得られます。 募集は任意であり、ボランティアは自分の権利について質問することが奨励されます。 研究の過程で何らかの形で無能力になった研究参加者は、新たに同意を求める必要があります。 参加者は、研究への参加の結果として費用を負担することはなく、いつでも自由に研究を取り消すことができます。 コード化された識別番号が各参加者に割り当てられ、サンプル追跡の目的でのみ使用されます。 個人識別情報と標本結果を関連付ける文書は、研究後に破棄されます。 すべての情報は秘密にされます。

データ収集と実験方法: 参加者の社会人口学的データ、ART レジメン、CD4+ 細胞数、日和見感染症、世界保健機関 (WHO) の病期分類、および医師が報告した順守は、患者フォルダーから遡及的に収集されます。 すべての参加者は、登録時およびフォローアップ中の6か月ごとに血漿HIV-1 RNAおよびCD4の定量化を受けます。 ベースラインのウイルス量と CD4+ 細胞数は、ART レジメンの開始に最も近くなります。 研究の一環として得られたすべての HIV-1 RNA レベルは、それぞれの医師が直ちに利用できるようになります。 治験責任医師は、HIV-1 ウイルス負荷 (VL) と CD4 カウントのペアをすべて評価して、ウイルス抑制の持続性と、ウイルス抑制を受けた患者のリバウンドのリスクを分析します。 リバウンドまでの時間は、最初の 2 つのウイルス負荷が定量化の下限を下回り、フォローアップ期間内にウイルス負荷が測定された被験者の一連の観察結果を使用して計算されます。

統計分析: 比率対応検定または等分散 2 サンプル t 検定を使用して有意性を計算し、必要に応じてデータ セットを比較します。 すべての統計分析は、PRISM ソフトウェアを使用して実行されます。 0.05 以下の P 値は、実行された各統計分析で有意であると見なされます。 2 つの独立したデータ セット間の相関は、ピアソン相関係数を使用して実行されます。