잠재 HIV-1, 바이러스 억제 및 HIV 치료의 희망

배경: 2013년 케냐 AIDS 지표 조사에 따르면 케냐의 15-64세 HIV/AIDS(PLWHA) 환자 중 58%가 항레트로바이러스 요법(ART)을 받을 자격이 있었지만 그 중 63%만이 치료를 받은 것으로 나타났습니다. 개시했다. 이전 연구에 따르면 약 33%~40%의 환자가 2차 ART의 첫 12개월 동안 치료에 실패할 것으로 예상됩니다. 3차 요법이 없는 많은 저소득 및 중간 소득 국가(LMIC)에서 2차 ART는 환자를 위한 마지막 옵션이므로 실패는 환자 관리에 큰 영향을 미칩니다. 케냐 국립 ART 프로그램의 한 연구에 따르면 2차 실패 환자의 약 27%가 3차 요법으로 전환해야 하며 25%는 대체 1차 및 2차 요법을 완전히 소진한 것으로 나타났습니다. HIV 치료를 위한 신약이 개발되고 있지만 국가 프로그램 내에서 HIV 치료 옵션은 여전히 ​​제한적입니다. 따라서 2차 요법으로의 전환의 내구성과 2차 요법의 내구성은 ART의 장기적인 성공과 궁극적으로 환자의 생존에 매우 중요합니다. 다행스럽게도 2차 ART에서 바이러스학적(VL) 실패가 반드시 3차 요법으로 전환해야 하는 것은 아닙니다. 프로테아제 억제제(PI)는 특히 PI 순진 환자들 사이에서 저항 돌연변이에 대한 높은 유전적 장벽을 가지고 있기 때문입니다. 2차 ART에서의 실패는 약물 내성보다 최적이 아닌 준수와 더 관련이 있기 때문에 2차에서의 VL 실패 관리에는 일반적으로 문서화된 내성 돌연변이, 심각한 약물 부작용(ADR) 또는 약물 상호 작용. 약물 대체 비율과 1차 ART의 지속성은 이전에 설명되었지만 ART 국가 지침 특정 기간에 걸쳐 2차 ART 환자의 약물 대체 패턴에 대한 정보는 거의 없습니다. 또한 ART 가이드라인 변경이 2차 ART의 내구성과 치료의 연속성에 미치는 영향에 대해서는 알려진 바가 거의 없습니다.

ART의 내구성을 결정하는 것은 모니터링 성공 및 가능한 ART 돌연변이 측면에서 중요하지만 원하는 결과는 2030년까지 HIV를 박멸하는 것입니다. 따라서 감염된 환자로부터 HIV를 박멸한다는 개념은 지난 몇 년 동안 많은 주목을 받았습니다. ART는 HIV-1 RNA를 감지할 수 없는 혈장 수준으로 억제함으로써 HIV 전염병의 역학을 변화시켰습니다. 90-90-90 달성에 대한 국가의 진지함의 표시로 HIV 치료 연속체의 각 단계에서 성공 결과를 추적하는 것이 중요하며 가장 중요한 것은 바이러스 억제입니다. 항레트로바이러스 요법이 HIV-1 감염을 감지할 수 없는 수준의 혈장 바이러스혈증으로 억제할 수 있지만, HIV DNA는 휴식 중인 CD4+ T 세포에 통합되어 지속됩니다. 감염 초기 단계에서 확립된 CD4+ T 세포의 잠복 HIV 감염은 평생 ART를 필요로 하며 치료 실패는 세포 저장소에 보관될 수 있는 바이러스 게놈에서 약물 내성 돌연변이의 선택으로 이어질 수 있습니다. 이 세포에 있는 대부분의 HIV DNA는 결함이 있어 감염을 일으킬 수 없습니다. 그러나 복제 가능 바이러스를 암호화하는 잠재성 HIV-1 게놈은 ART가 중단되면 다시 나타날 수 있습니다. 복제 가능 바이러스를 가진 이 잠재 저장소는 반감기가 길고 ART 단독으로 치료하는 데 가장 큰 장애물로 여겨집니다. 이것은 대규모로 사용될 수 있는 가능한 치료 요법을 개발하기 위해 지속적인 바이러스 억제의 맥락에서 HIV 잠복기를 조사하는 연구의 확장을 정당화합니다. 최근 약학적인 접근법은 잠재적으로 감염된 세포에서 HIV를 재활성화할 수 있는 분자의 개발에 초점을 맞추어 조합된 항레트로바이러스 요법(c-ART), 바이러스성 세포변성 효과 및 숙주 면역 반응에 민감하게 만들었습니다. 분명히 잠재된 바이러스를 노출시키고 ART로 죽이는 것은 활성화된 바이러스가 사람이 취하는 ART에 취약할 것이라는 가정에 근거합니다. 따라서 재활성화된 HIV 프로바이러스가 환자에게 최대의 이익을 주기 위해 ART 요법에 민감한지 여부를 식별하는 것이 중요합니다.

HIV에 감염된 개인의 대다수는 현재 완전히 억제하는 ART가 빠르게 확산되고 있는 사하라 이남 아프리카에 살고 있습니다. 이러한 확장으로 인해 많은 환자들이 완전한 바이러스 억제를 달성할 것으로 예상됩니다. 따라서 개별화된 치료를 위해 이 지역의 바이러스 억제 환자에서 잠재적인 HIV 저장고의 크기를 정량화하고 문서화할 필요가 있습니다. 현재까지 아프리카에서 바이러스로 억제된 HIV 감염 환자의 잠복 저장소를 정량화하기 위한 체계적인 연구는 없었습니다. 항레트로바이러스 요법 후 유도 가능한 바이러스가 인체에 얼마나 많이 남아 있는지 감지하는 것은 HIV를 완전히 치료하는 데 가장 큰 도전입니다. 잠재적인 HIV, ART 요법 및 면역 상태의 양에 따라 바이러스가 억제된 환자를 계층화하면 잠복기 재활성화 치료를 받을 자격이 있는 후보자에게 알려줄 수 있습니다.

가설: 잠복 저장소에 보관된 프로바이러스는 aviremic 환자에서 지속되며 HIV 치료에 장애가 됩니다.

일반 목표: HIV/AIDS 치료에 방해가 되는 유도 가능하고 복제 가능한 잠재적인 HIV-1의 영향을 조사합니다.

목표:

• 치료 칵테일을 문서화하고 aviremic 환자의 바이러스 반동 속도를 결정합니다. 90-90-90을 달성하려는 국가의 심각성을 나타내는 표시로 HIV 치료 연속체의 각 단계에서 성공 결과를 추적하는 것이 중요합니다. 조사관은 환자에 대해 세 가지 분석을 수행합니다. 1) 항바이러스 칵테일을 문서화합니다. 2) 바이러스 억제 기간; 3) 바이러스 리바운드 발생을 모니터링합니다. 이는 연결, 유지 및 건강 결과를 극대화하기 위해 데이터를 사용하기 위한 명확한 프레임워크를 제공할 것입니다. 또한 고부담 국가가 하위 국가 및 카운티 수준에서 이 데이터를 사용하여 서비스 연결을 개선하고 HIV 치료 연속체의 각 단계에서 격차를 줄이는 데 도움이 될 것입니다.
• 바이러스가 억제된 환자의 잠복 HIV 저장소의 크기를 검사하고 측정합니다. 환자가 항레트로바이러스 요법으로 바이러스 억제를 달성하면 바이러스가 얼마나 남아 있는지, 복제할 수 있는지 여부를 확인하는 것이 매우 중요해집니다. 이러한 데이터는 HIV 병인을 이해하고 HIV 환자의 삶의 질을 개선하고 HIV-1 박멸 전략을 알리기 위해 요법을 조정하도록 이끌 수 있습니다. 이 데이터를 사용하면 완치 치료가 제공될 때 적격 후보가 될 환자를 식별할 수 있습니다.
• 저장소의 크기와 관련하여 바이러스로 억제된 HIV 감염 환자의 면역 활성화 수준을 탐색합니다. 수명이 긴 저장소에 HIV-1을 숨기는 것 외에도 ART를 사용하는 개인은 염증 및 T 세포 활성화 수준이 지속적으로 상승합니다. 비정상적인 염증 및 면역 활성화는 HIV-1 감염 세포의 증식 및 활성화를 유도하고 낮은 수준의 바이러스 복제를 지원할 수 있는 감염되지 않은 세포를 활성화함으로써 HIV-1 지속성에 기여할 수 있습니다. 연구자는 ART에도 불구하고 지속되는 HIV-1 저장소, 염증 및 활성화를 줄이기 위한 전략을 알리기 위해 치료를 받는 아비레믹 환자에서 HIV-1의 염증 및 T 세포 활성화와 관련하여 HIV-1 저장소의 크기를 평가할 것을 제안합니다.

연구 인구: 이 연구는 Meru, Kilifi 및 Mombasa의 3개 카운티에 있는 HIV 관리 및 치료 시설에 다니는 HIV-1 감염 환자(18~70세)를 활용합니다. ART 칵테일을 문서화하기 위한 의료 기록 분석이 수행됩니다. 잠복 HIV는 2016년 WHO 가이드라인에 따라 정의된 바이러스 억제 환자에서 결정되고 바이러스 리바운드 발생률을 모니터링하기 위해 24개월 동안 추적됩니다. HIV 감염 치료 및 예방을 위한 항레트로바이러스 약물 사용에 관한 2016년 WHO 통합 지침에 따라 바이러스 부하 역치 <1000 copies/mL는 치료 성공을 정의합니다. 따라서 바이러스 부하 테스트 결과가 임계값 미만인 피험자는 바이러스 부하가 억제된 것으로 간주되어 연구에 포함됩니다. 완전한 억제(검출 한계 미만의 바이러스 부하를 갖는) 대상체도 연구에 포함될 것이다.

연구 장소: 참가자(222명)는 몸바사의 튜더 지역 병원, 킬리피의 말린디 지역 병원, 케냐 메루 카운티의 마우아 감리교 병원 및 메루 레벨 5 병원에서 모집됩니다. 적어도 지난 12개월 동안 HAART를 복용하고 이전 바이러스 부하 테스트 결과 중 적어도 하나에서 바이러스 억제를 보인 HIV 종합 치료 센터에 등록된 HIV 감염 개인의 수에 따라 사이트가 선택되었습니다.

표본 크기 계산: 병원은 Meru, Kilifi 및 Mombasa의 3개 카운티에서 높은 HIV 부담으로 인해 각 카운티에서 의도적으로 표본을 추출합니다. 3개 카운티 각각에서 보고된 HIV 추정 유병률을 사용하여 Armitage에서 다음 공식을 사용하여 각 카운티에 대한 샘플 크기를 계산합니다. 따라서 샘플 크기는 다음과 같습니다.

1. 몸바사 카운티는 다음과 같습니다. 107 HIV 감염자
2. Meru 카운티는 다음과 같습니다. 43 HIV 감염자
3. Kilifi 카운티는 다음과 같습니다. 52 HIV 감염자

따라서 이 연구에는 최소 표본 크기 202명의 HIV 감염자가 필요합니다. 그러나 잠재적인 무응답, 비준수 및 후속 사례 손실을 설명하기 위해 카운티당 최소 샘플 크기의 10%가 추가되어 3개 카운티 모두에서 222명의 HIV 감염자가 활용됩니다.

윤리적 고려: 연구를 시작하기 전에 미생물 연구 센터 - KEMRI, 센터 과학 위원회(CSC) 및 KEMRI 과학 및 윤리 검토 부서(SERU)의 승인을 받아야 합니다. KEMRI로부터 승인을 받으면 조사관은 연구가 수행될 해당 카운티 의료 서비스 국장으로부터 연구 승인을 추구합니다. 그 후 연구를 시작하기 전에 현장(병원)의 승인을 구할 것입니다. 성인 참가자로부터 사전 동의를 얻습니다. 모집은 자발적이며 자원봉사자는 자신의 권리에 대해 질문하도록 권장됩니다. 연구 과정 동안 어떤 식으로든 무력한 연구 참가자는 그들의 동의를 새로 구해야 합니다. 참가자는 연구 참여로 인해 어떠한 비용도 발생하지 않으며 원할 때 언제든지 연구를 철회할 수 있습니다. 코드화된 식별 번호가 각 참가자에게 할당되며 샘플 추적 목적으로만 사용됩니다. 개인 식별 정보와 검체 결과를 연결하는 문서는 연구 후 파기됩니다. 모든 정보는 기밀로 유지됩니다.

데이터 수집 및 실험실 방법: 참가자 사회 인구학적 데이터, ART 요법, CD4+ 세포 수, 기회 감염, 세계 보건 기구(WHO) 병기 및 의사 보고 준수는 환자 폴더에서 소급하여 수집됩니다. 모든 참가자는 등록 시와 후속 조치 동안 6개월마다 혈장 HIV-1 RNA 및 CD4 정량화를 받게 됩니다. 기준선 바이러스 부하 및 CD4+ 세포 수는 ART 요법 시작에 가장 근접할 것입니다. 연구의 일부로 얻은 모든 HIV-1 RNA 수준은 해당 의사가 즉시 사용할 수 있게 됩니다. 조사관은 바이러스 억제의 지속성 및 바이러스 억제가 있는 환자의 반동 위험을 분석하기 위해 수행된 모든 HIV-1 바이러스 부하(VL) 및 CD4 수를 평가할 것입니다. 리바운드 시간은 초기 2개의 바이러스 로드가 정량화 하한 미만이고 후속 조치 기간 내에 바이러스 로드 측정이 있는 피험자에 대한 연속적인 관찰 시퀀스를 사용하여 계산됩니다.

통계 분석: 필요할 때마다 데이터 세트를 비교하면서 유의성을 계산하기 위해 비율 대응 테스트 또는 등분산 2-샘플 t-테스트가 사용됩니다. 모든 통계 분석은 PRISM 소프트웨어를 사용하여 수행됩니다. 0.05 이하의 P 값은 수행된 각 통계 분석에서 중요한 것으로 간주됩니다. 두 개의 독립적인 데이터 세트 간의 상관 관계는 Pearson 상관 계수를 사용하여 수행됩니다.