VIH-1 latent, suppression virale et espoir de guérison du VIH

Contexte : D'après l'enquête sur les indicateurs du sida au Kenya de 2013, 58 % des personnes vivant avec le VIH/sida (PVVIH) âgées de 15 à 64 ans au Kenya étaient éligibles à la thérapie antirétrovirale (ART), mais seulement 63 % d'entre elles avaient reçu un traitement antirétroviral. initié. Des études antérieures ont montré qu'environ 33 % à 40 % des patients devraient échouer au traitement au cours des 12 premiers mois du TAR de deuxième ligne. Dans de nombreux pays à revenu faible et intermédiaire (PRFI) sans schémas thérapeutiques de troisième ligne disponibles, le TAR de deuxième ligne est la dernière option pour les patients, d'où un échec qui a un impact considérable sur la prise en charge des patients. Une étude du programme national kenyan de TAR suggère qu'environ 27 % des patients en échec de deuxième intention ont besoin d'un passage à un traitement de troisième intention, 25 % démontrant un épuisement complet des schémas thérapeutiques alternatifs de première et de deuxième intention. Bien que de nouveaux médicaments pour le traitement du VIH soient en cours de développement, les options de traitement du VIH dans les programmes nationaux restent limitées. Par conséquent, la durabilité du passage aux schémas thérapeutiques de deuxième intention ainsi que la durabilité des schémas thérapeutiques de deuxième intention sont essentielles pour le succès à long terme du TAR et, en fin de compte, la survie des patients. Heureusement, l'échec virologique (LV) du TAR de deuxième ligne ne justifie pas nécessairement le passage à un traitement de troisième ligne, car les inhibiteurs de protéase (IP) ont une barrière génétique élevée aux mutations de résistance, en particulier chez les patients n'ayant jamais reçu d'IP. Étant donné que l'échec du TAR de deuxième intention est davantage lié à une observance sous-optimale qu'à la résistance aux médicaments, la prise en charge de l'échec de la CV en deuxième intention implique généralement des conseils intensifiés sur l'observance avec des substitutions de médicaments recommandées en cas de mutations de résistance documentées, de réactions indésirables graves aux médicaments (ADR) ou interactions médicamenteuses. Bien que les taux de substitutions de médicaments et la durabilité du TAR de première intention aient été décrits précédemment, il existe très peu d'informations sur les tendances des substitutions de médicaments pour les patients sous TAR de deuxième intention au cours des périodes spécifiques aux directives nationales sur le TAR. De plus, on sait peu de choses sur l'impact des modifications des directives de TAR sur la durabilité du TAR de deuxième ligne et la continuité des soins.

Bien qu'il soit essentiel de déterminer la durabilité de l'ART en termes de suivi du succès et d'éventuelles mutations de l'ART, le résultat souhaité est l'éradication du VIH d'ici 2030. Le concept d'éradication du VIH des patients infectés a donc beaucoup retenu l'attention ces dernières années. L'ART a changé la dynamique de l'épidémie de VIH en supprimant l'ARN du VIH-1 à des niveaux plasmatiques indétectables. Comme signe du sérieux des pays à atteindre 90-90-90, il est important de suivre les résultats de réussite à chaque étape du continuum de soins du VIH et surtout de la suppression virale. Bien que la thérapie antirétrovirale puisse supprimer l'infection par le VIH-1 à des niveaux indétectables de virémie plasmatique, l'ADN du VIH s'intègre et persiste dans les cellules T CD4+ au repos. L'infection latente par le VIH des lymphocytes T CD4 +, établie au cours des premiers stades de l'infection, nécessite un TAR à vie, et l'échec du traitement peut conduire à la sélection de mutations de résistance aux médicaments dans le génome viral, qui peuvent être archivées dans le réservoir cellulaire. La majeure partie de l'ADN du VIH dans ces cellules est défectueuse et ne peut pas provoquer d'infection. Cependant, les génomes latents du VIH-1 qui codent pour un virus compétent pour la réplication peuvent refaire surface une fois le TAR interrompu. Ce réservoir latent contenant un virus compétent pour la réplication a une longue demi-vie et est considéré comme le plus grand obstacle à une guérison par ART seul. Cela justifie l'expansion de la recherche examinant la latence du VIH dans le contexte d'une suppression virale soutenue en vue de développer un schéma thérapeutique possible qui pourrait être utilisé à grande échelle. Récemment, les approches pharmaceutiques se sont concentrées sur le développement de molécules capables de réactiver le VIH à partir de cellules infectées de manière latente afin de les rendre sensibles à la thérapie antirétrovirale combinée (c-ART), aux effets cytopathiques viraux et aux réponses immunitaires de l'hôte. Évidemment, exposer le virus latent et le tuer avec l'ART repose sur l'hypothèse que le virus activé sera sensible à l'ART qu'une personne prend. En tant que tel, il est important de discerner si les provirus du VIH réactivés sont sensibles au traitement antirétroviral pour un bénéfice maximal pour le patient.

La grande majorité des personnes infectées par le VIH vivent actuellement en Afrique sub-saharienne où les traitements antirétroviraux entièrement suppressifs se développent rapidement. En raison de cette expansion, un grand nombre de patients devraient atteindre une suppression virale complète. Il est donc nécessaire de quantifier et de documenter la taille du réservoir latent de VIH chez les patients dont la charge virale est supprimée dans cette région pour un traitement individualisé. À ce jour, il n'y a pas eu d'études systématiques pour quantifier le réservoir latent chez les patients infectés par le VIH dont la charge virale est supprimée en Afrique. Détecter la quantité de virus inductible qui reste dans le corps humain après un traitement antirétroviral constitue le plus grand défi pour guérir complètement le VIH. La stratification des patients dont la charge virale est supprimée en fonction de la quantité de VIH latent, des régimes de TAR et de l'état immunitaire peut informer les candidats éligibles aux soins de réactivation de la latence lorsqu'ils sont disponibles.

Hypothèse : Les provirus archivés dans le réservoir latent sont maintenus chez les patients avirémiques et constituent un obstacle à la guérison du VIH.

Objectif général : Étudier l'impact du VIH-1 latent inductible et compétent pour la réplication en tant qu'obstacle à la guérison du VIH/SIDA.

Objectifs:

• Documenter le cocktail de traitement et déterminer le taux de rebond viral chez les patients avirémiques ; Comme signe du sérieux des pays à atteindre 90-90-90, il est important de suivre les résultats de réussite à chaque étape du continuum de soins du VIH. L'investigateur effectuera trois analyses sur les patients : 1) Documenter le cocktail antiviral ; 2) Durée de la suppression virale ; 3) Surveiller les incidences de rebond viral. Cela fournira un cadre clair pour l'utilisation des données afin de maximiser les liens, la rétention et les résultats pour la santé. Il aidera également les pays fortement touchés à utiliser ces données au niveau sous-national et au niveau des comtés pour améliorer la liaison des services et réduire les écarts à chaque étape du continuum de soins du VIH.
• Examiner et mesurer la taille des réservoirs latents de VIH chez les patients dont la charge virale est supprimée ; Une fois qu'un patient atteint la suppression virale grâce à un traitement antirétroviral, il devient très important de savoir combien de virus il reste et s'il peut se répliquer. Ces données peuvent conduire à une compréhension de la pathogenèse du VIH et à l'ajustement de la thérapie pour améliorer la qualité de vie du patient séropositif et éclairer les stratégies d'éradication du VIH-1. Ces données permettront d'identifier les patients qui seront des candidats éligibles pour un traitement curatif lorsqu'il sera disponible.
• Explorer le niveau d'activation immunitaire chez les patients infectés par le VIH dont la charge virale est supprimée en corrélation avec la taille du réservoir ; En plus d'héberger le VIH-1 dans un réservoir à longue durée de vie, les personnes sous TAR ont des niveaux constamment élevés d'inflammation et d'activation des lymphocytes T. Une inflammation anormale et une activation immunitaire peuvent contribuer à la persistance du VIH-1 en entraînant la prolifération et l'activation des cellules infectées par le VIH-1 et en activant les cellules non infectées qui peuvent soutenir une réplication virale de faible niveau. L'investigateur propose d'évaluer la taille du réservoir du VIH-1 en relation avec l'inflammation et l'activation des lymphocytes T dans le VIH-1 chez les patients avirémiques sous traitement afin d'éclairer les stratégies visant à réduire les réservoirs du VIH-1, l'inflammation et l'activation qui persistent malgré l'ART.

Population étudiée : L'étude utilisera des patients infectés par le VIH-1 (18 à 70 ans) fréquentant des établissements de soins et de traitement du VIH dans trois comtés de Meru, Kilifi et Mombasa. L'analyse des dossiers médicaux pour documenter le cocktail ART sera effectuée. Le VIH latent sera déterminé chez les patients présentant une suppression virale, définie selon les directives de l'OMS 2016, et suivi pendant 24 mois pour surveiller les incidences de rebond viral. Un seuil de charge virale de <1000 copies/mL définit le succès du traitement selon les directives consolidées de l'OMS de 2016 sur l'utilisation des médicaments antirétroviraux pour le traitement et la prévention de l'infection par le VIH. Par conséquent, les sujets dont les résultats des tests de charge virale sont inférieurs au seuil seront considérés comme ayant des charges virales supprimées et inclus dans l'étude. Les sujets avec une suppression complète (avec des charges virales inférieures à la limite de détection) seront également inclus dans l'étude.

Sites d'étude : Les participants (222) seront recrutés à l'hôpital du district de Tudor à Mombasa, à l'hôpital du district de Malindi à Kilifi, à l'hôpital méthodiste Maua et à l'hôpital Meru Level Five dans les comtés de Meru au Kenya. Les sites ont été sélectionnés en fonction des volumes de personnes infectées par le VIH enregistrées dans les centres de soins complets du VIH qui ont suivi un HAART pendant au moins les 12 derniers mois et ont montré une suppression du virus dans au moins un des résultats précédents du test de charge virale.

Calcul de la taille de l'échantillon : Les hôpitaux seront sélectionnés à dessein dans chacun des trois comtés de Meru, Kilifi et Mombasa en raison de la charge élevée de VIH dans ces comtés. En utilisant la prévalence estimée du VIH rapportée dans chacun des trois comtés, la taille de l'échantillon sera calculée pour chaque comté en utilisant la formule suivante par Armitage. Par conséquent, la taille de l'échantillon pour ;

1. Le comté de Mombasa le sera ; 107 personnes infectées par le VIH
2. Le comté de Meru sera ; 43 personnes infectées par le VIH
3. Le comté de Kilifi sera ; 52 personnes infectées par le VIH

Par conséquent, une taille d'échantillon minimale de 202 personnes infectées par le VIH sera requise pour cette étude. Cependant, pour tenir compte des cas potentiels de non-réponse, de non-conformité et de perte de suivi, 10 % de la taille minimale de l'échantillon par comté seront ajoutés, de sorte que 222 personnes infectées par le VIH dans les trois comtés seront utilisées.

Considération éthique : avant le début de l'étude, l'approbation sera demandée au Centre de recherche en microbiologie -KEMRI, au Comité scientifique du Centre (CSC) ainsi qu'à l'Unité d'examen scientifique et éthique du KEMRI (SERU). Une fois l'approbation obtenue du KEMRI, l'investigateur demandera l'approbation de l'étude auprès du directeur des services médicaux du comté respectif où l'étude sera menée. Par la suite, l'approbation des sites (hôpitaux) sera demandée avant le début de l'étude. Un consentement éclairé sera obtenu des participants adultes. Le recrutement sera volontaire et les volontaires seront encouragés à poser des questions concernant leurs droits. Les participants à l'étude qui, au cours de l'étude, sont incapables de quelque manière que ce soit verront leur consentement demandé à nouveau. Les participants n'encourront aucun frais du fait de leur participation à l'étude et seront libres de se retirer de l'étude quand ils le souhaitent. Un numéro d'identification codé sera attribué à chaque participant et utilisé uniquement à des fins de suivi des échantillons. Les documents reliant les identifiants personnels et les résultats des échantillons seront détruits après l'étude. Toutes les informations seront gardées confidentielles.

Collecte de données et méthodes de laboratoire : les données sociodémographiques des participants, le schéma thérapeutique de TAR, le nombre de cellules CD4+, les infections opportunistes, la stadification de l'Organisation mondiale de la santé (OMS) et l'observance déclarée par le médecin seront recueillies rétrospectivement à partir des dossiers des patients. Tous les participants subiront une quantification plasmatique de l'ARN du VIH-1 et des CD4 lors de l'inscription et tous les 6 mois pendant le suivi. La charge virale et le nombre de cellules CD4+ de base seront les plus proches du début du schéma thérapeutique du TAR. Tous les niveaux d'ARN du VIH-1 obtenus dans le cadre de l'étude seront immédiatement mis à la disposition du médecin concerné. L'investigateur évaluera chaque paire de charge virale (CV) et de CD4 du VIH-1 effectuée pour analyser la durabilité de la suppression virale et le risque de rebond chez les patients présentant une suppression virologique. Le temps de rebond sera calculé à l'aide de séquences consécutives d'observations pour les sujets dont les deux charges virales initiales seront inférieures à la limite inférieure de quantification et ont eu une mesure de la charge virale dans la durée des jours de suivi.

Analyses statistiques : un test de rapport apparié ou un test t à variance égale à deux échantillons sera utilisé pour calculer la signification tout en comparant des ensembles de données chaque fois que nécessaire. Toutes les analyses statistiques seront effectuées à l'aide du logiciel PRISM. Une valeur P inférieure ou égale à 0,05 sera considérée comme significative dans chacune des analyses statistiques réalisées. Les corrélations entre deux ensembles de données indépendants seront effectuées à l'aide du coefficient de corrélation de Pearson.