アンドロゲン受容体陽性転移性トリプルネガティブ乳がんにおけるセビテロネルと化学療法の併用 (4CAST)
4CAST：転移性乳がん患者における化学療法と併用したINO-464の安全性と有効性を評価する第1b相用量探索および用量拡大、非盲検単施設研究
調査の概要
詳細な説明
バックグラウンド：
トリプルネガティブ乳がん (TNBC) は、すべての乳がんの約 15 ～ 20% を占め、エストロゲン受容体 (ER)、プロゲステロン受容体 (PR) および非増幅 HER2 発現の免疫染色が存在しないことによって定義されます。 転移性 TNBC 患者は特に臨床転帰が悪く、一般に進行が速く、全生存率 (OS) の中央値は約 16 か月です。 TNBCの治療における現在の標準治療は、細胞傷害性化学療法と免疫療法であり、細胞傷害性化学療法の必要性とその副作用を遅らせる、忍容性が高く、効果的で標的を絞ったレジメンの開発は、満たされていないニーズである。 乳がんの不均一性を理解することで、研究者は新たな治療介入開発のための新たな標的を特定できるようになりました。 アンドロゲン受容体 (AR) はそのような標的の 1 つです。 AR はすべての浸潤性乳がんの 70 ～ 90% で発現します。 新しいデータは、AR シグナル伝達経路が乳がんの発症において重要な役割を果たしている可能性を示唆しています。 セビテロネルは、経口で生体利用可能な選択的シトクロム P450c17a (CYP17) リアーゼ (リアーゼ) および AR 阻害剤です。 CYP17 17-α ヒドロキシラーゼ (ヒドロキシラーゼ) 阻害と比較して、CYP17 リアーゼ阻害に対して約 10 倍選択的です。 セビテロネルは、野生型受容体と変異型受容体の両方の競合的拮抗作用を通じて AR を阻害します。 このユニークな二重作用機構を通じて、アンドロゲン生成を阻害し、アンドロゲンからの下流のエストロゲン芳香族化を減少させると同時に、AR の結合と活性化も阻害します。 私たち自身の未発表の研究で、研究者らは、AR 発現が TNBC 細胞の細胞質にしばしば存在することを示しました。 細胞質 AR について患者サンプルをスコアリングする際、研究者らは TNBC 患者腫瘍の 20% に細胞質 AR が存在することを観察しました。 これは、AR 標的療法が、伝統的に定義されているトリプルネガティブ乳がん AR サブタイプのみで代表されるよりもはるかに多くの TNBC 患者にとって有益である可能性があることを示唆しています。 セビテロネルは、インビトロとインビボの両方で、複数の乳がんモデルの増殖を阻害することが示されています。 抗アンドロゲン療法を調査する 3 件の初期段階の前向き臨床研究では、転移性 AR 陽性 TNBC の女性における単剤 AR 標的薬剤の臨床的利点が実証されました。 私たちの予備的な実験データ（未発表）では、セビテロネルをドセタキセルと組み合わせて使用すると、生存率が増加し、転移性TNBCが抑制されることが実証されています。
標的：
転移性乳がんの治療における化学療法との併用におけるセビテロネルおよびデキサメタゾン（SEVI-D）の実現可能性、安全性および有効性を判断すること。 この研究は 2 つの部分で実施されます。パート 1: 線量の調査、およびパート 2: 線量の拡大です。
目的:
転移性乳がん患者におけるSEVI-Dと化学療法（ドセタキセル）の安全性と忍容性を評価し、SEVI-D/ドセタキセル併用療法の推奨第II相用量（RP2D）を決定する。
パート 1: 転移性乳がん
・転移性乳がんにおけるSEVI-Dおよび化学療法（ドセタキセル）の薬物動態学的および薬力学的プロファイルを評価する。
パート 2: アンドロゲン受容体陽性転移性トリプルネガティブ乳がん
- SEVI-D および化学療法 (ドセタキセル) の薬物動態学的および薬力学的プロファイルを評価する。
- 細胞質アンドロゲン受容体陽性転移性トリプルネガティブ乳がんの参加者におけるSEVI-Dおよび化学療法（ドセタキセル）の臨床活性を評価する。
デザインとサンプルサイズ:
パート 1: 用量探索 - ローリング 6 デザインに基づく 6 ～ 18 人の患者 パート 2: 用量拡大 - シングルアームの 2 段階調査で 35 ～ 45 人の患者
調査対象母集団：
パート 1: 転移性乳がん患者。 パート 2: 免疫組織化学によって確認された細胞質 AR 陽性転移性トリプルネガティブ乳がんの患者。
研究治療:
パート 1: セビテロネルは、デキサメタゾン 0.5 mg とともに 1 日 1 回 450 mg (150 mg 錠剤 3 錠) から始めて経口投与され、ドセタキセル 75 mg/m2 が週 3 回静脈内投与されながら 28 日サイクルで継続的に投与されます。
パート 2: セビテロネルの第 2 相推奨用量 (パート 1 で確立) は 1 日 1 回、デキサメタゾン 0.5 mg を 21 日サイクルで継続し、ドセタキセル 75 mg/m2 を週 3 回静脈内投与します。
参加のためのスクリーニングには、患者の病歴、現在の健康状態、AR スクリーニング用の生体試料の入手可能性、資格がある場合には治験に参加する患者の意欲のレビューが含まれます。 臨床評価と安全性評価は、登録前から死亡まで 8 週間ごとに予定されています。 画像検査およびその他の反応評価は、ベースライン時およびサイクル 1 日目 1 から進行まで 2 サイクルごとに必要です。 トランスレーショナル研究のための採血は、ベースライン（登録前 21 日以内に採取）または C1D1 治療後 28 日以内、2 サイクルごと、および治療終了時に行われます。
研究の種類
入学 (推定)
段階
- フェーズ2
- フェーズ 1
連絡先と場所
研究連絡先
- 名前：Rachel F Dear, PhD
- 電話番号：+61293553633
- メール：rachel.dear@svha.org.au
研究連絡先のバックアップ
- 名前：Christine Chaffer, PhD
- 電話番号：+61293555824
- メール：c.chaffer@garvan.org.au
研究場所
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New South Wales
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Darlinghurst、New South Wales、オーストラリア、2010
- 募集
- Kinghorn Cancer Centre
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コンタクト：
- Rachel Dear, MD
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
説明
包含基準:
- 署名された書面による自発的なインフォームドコンセント。
- 患者は、計画された来院、治療計画、臨床検査およびその他の研究手順に喜んで従うことができなければなりません。
- 年齢は18歳以上の男女。
- 東部協力腫瘍学グループのパフォーマンス ステータスが 0 または 1
- 以前の治療から少なくとも 4 週間の休薬期間、放射線療法から 2 週間
- -サイクル1、1日目の最初の治験治療前14日以内に適切な血液学的および臓器機能がある
- 平均余命は少なくとも3か月
- 妊娠の可能性がある女性の場合：治療期間中およびセビテロネルの最後の投与後少なくとも28日間、または6か月間は禁欲を続ける（異性間性交を控える）か失敗率が年間1%未満の避妊法を使用することに同意する。化学療法の最後の投与後のいずれか遅い方。
- パート 1: 組織学的または細胞学的に基づいた乳がんの診断。 乳がんの 3 つの主要なサブタイプはいずれも第 1b 相試験で許可されます。すなわち、ホルモン受容体陽性乳がん、つまり免疫組織化学 (IHC) による細胞の 1% を超えるエストロゲンおよび/またはプロゲステロン陽性、またはヒト上皮増殖因子受容体です。 (HER2) 陽性乳がん、すなわち、標準 ASCO/CAP ガイドラインによる IHC 3+ または in situ ハイブリダイゼーション (ISH) 陽性、またはトリプルネガティブ乳がん、すなわち、ASCO/GAO ガイドラインによる HER2 陰性、および発現が 1% 未満である乳がんIHCによるエストロゲンおよび/またはプロゲステロン受容体。
パート 2: 組織学的または細胞学的に基づいたトリプルネガティブ乳がんの診断。 腫瘍は、ASCO/GAO ガイドラインにより HER2 陰性であり、IHC によりエストロゲンおよび/またはプロゲステロン受容体の発現が 1% 未満でなければなりません。
o 腫瘍は、IHC または遺伝子分類子 (分子検査) によってアンドロゲン受容体陽性 (つまり、AR>0%) を示さなければなりません。
- 病変の測定可能性: RECIST v1.1 による標準技術を使用して評価可能な測定可能な病変が少なくとも 1 つあります。
- 患者は進行性または再発性のプレインクルージョン番号 8 の乳がんを患っている必要があり、その患者にはドセタキセルが適切な治療選択肢と考えられます。
除外基準:
- 研究および追跡手順に従うことができない。
- 吸収不良症候群の既往歴、または経腸吸収を妨げる、または錠剤を飲み込むことができないか飲み込みたがらないその他の状態の病歴。
- 抗生物質を必要とする活動性感染症。
- -研究PIとの協議で再発の可能性が低いと判断された悪性腫瘍を除く、2年以内の他の浸潤性悪性腫瘍。
- 既知の活動性結核。
- 妊娠中または授乳中の女性患者。
- スクリーニングから治療後90日まで効果的な避妊を行う意思のない、生殖能力のある男性または女性の患者。
- 妊娠の可能性のある女性（治療を受けずに誘発された無月経から12か月以内に閉経していない、または外科的に不妊ではない）は、治験治療開始前3日以内に血清妊娠検査結果が陰性でなければなりません。
- 研究要件の遵守を制限したり、有害事象を引き起こすリスクを大幅に高めたり、書面によるインフォームドコンセントを与える被験者の能力を損なったりする精神疾患/社会的状況を含む、制御されていない併発疾患。
- HIV 感染の病歴または現在の証拠。
- -活動性ウイルスまたはその他の肝炎（例、スクリーニングでB型肝炎表面抗原[HBsAg]またはC型肝炎ウイルス[HCV]抗体陽性）、現在使用中の薬剤、またはアルコール乱用、または肝硬変:
- 過去にB型肝炎ウイルス（HBV）感染症を患っている患者、またはHBV感染が回復した患者（HBs抗原検査が陰性で、B型肝炎コア抗原抗体検査が陽性であると定義される）が対象となる。
- HCV 抗体陽性の患者は、HCV RNA についてポリメラーゼ連鎖反応が陰性である場合にのみ適格です。
- -サイクル1の1日目前の28日以内に大規模な外科的処置、開腹生検、または重大な外傷を負った、または研究期間中に大規模な外科的処置が必要になると予想される
- 血管アクセス装置の設置は大手術とはみなされません。
- 治験薬の使用を禁忌とする、または結果の解釈に影響を与えたり、結果の解釈に影響を与える可能性がある、治験薬の使用を禁忌とする疾患や状態の合理的な疑いを与える、治験責任医師の意見によるその他の疾患、代謝機能障害、身体検査所見、または臨床検査所見。治療合併症のリスクが高い患者
- 症候性の中枢神経系（CNS）転移および/または癌性髄膜炎を有する患者。 CNS転移を治療した患者は、治験治療の初回投与前の少なくとも7日間コルチコステロイドおよび/または抗けいれん薬の投与を受けておらず、同意前の少なくとも30日間疾患が無症候性でX線写真的に安定している場合に、この研究の対象となる。繰り返しイメージング（研究スクリーニング中に繰り返しイメージングを実行する必要があります）。
- -以前の治療による未解決の臨床的に重大な毒性NCI CTCAE v5.0グレード2以上。ただし、脱毛症、安定したホルモン補充による内分泌障害、および研究PIによって承認されたその他のものを除く。
- 疼痛管理のために末梢部位（骨転移など）への緩和放射線治療を受け、サイクル1の1日目の14日前に最後の治療が完了した患者は、すべての急性の可逆的影響から回復している場合、研究に登録することができる。 。
- 制御されていない胸水、心嚢水、または腹水。
- -治験治療のいずれかの成分に対する既知の過敏症または禁忌。
- -治験治療の初回投与前30日または5半減期（いずれか長い方）以内に治験治療を投与
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：なし
- 介入モデル：単一グループの割り当て
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：セビテロネル、デキサメタゾン、ドセタキセル
パート 1: セビテロネルは、デキサメタゾン 0.5 mg とともに 1 日 1 回 450 mg (150 mg 錠剤 3 錠) から始めて経口投与され、ドセタキセル 75 mg/m2 が週 3 回静脈内投与されながら 28 日サイクルで継続的に投与されます。 パート 2: セビテロネルの第 2 相推奨用量 (パート 1 で確立) は 1 日 1 回、デキサメタゾン 0.5 mg を 21 日サイクルで継続し、ドセタキセル 75 mg/m2 を週 3 回静脈内投与します。 |
アンドロゲン受容体陽性固形腫瘍の治療におけるセビテロネル-D（セリブテロネルおよびデキサメタゾン）の使用。
他の名前：
固形腫瘍に対するドセタキセル化学療法の使用
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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セビテロネルとデキサメタゾンおよびドセタキセルの推奨第 2 相用量
時間枠：10週間
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患者は、予定された INO-464 用量の少なくとも 80% で 8 週間に 2 サイクルのドセタキセルを完了した場合、用量制限毒性 (DLT) について評価可能であるとみなされます。
毒性は CTCAE バージョン 5.0 を使用して等級付けされます。
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10週間
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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治療関連の有害事象を起こした患者の数
時間枠：2年
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有害事象および検査異常の発生率、性質、重症度。重症度は NCI CTCAE v5.0 に従って決定されます。
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2年
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全体的な反応率 (ORR)
時間枠：2年
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RECIST v1.1に従って研究者によって決定された、完全奏効または部分奏効が確認された患者の割合
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2年
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反応期間 (DoR)
時間枠：2年
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文書で確認された完全奏効または部分奏効が最初に発生してから、RECIST v1.1に従って研究者が決定した疾患の進行が記録された最初の日、または何らかの原因による死亡（いずれか早い方）までの時間。
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2年
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全生存期間 (OS)
時間枠：2年
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研究治療の開始から何らかの原因で死亡するまでの時間
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2年
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その他の成果指標
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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セビテロネルで処理した腫瘍生検における遺伝子発現サイン
時間枠：2年
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研究治療に応じた腫瘍生検の遺伝子発現解析 (RNAseq または単一細胞 RNAseq)。
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2年
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セビテロネルで処理された生検におけるアンドロゲン受容体タンパク質の特徴
時間枠：2年
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研究治療に反応した腫瘍生検におけるアンドロゲン受容体、ZEB1、およびその他のタンパク質マーカーの発現
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2年
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セビテロネル治療後の血液および/または腫瘍組織におけるバイオマーカー発現
時間枠：2年
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研究治療に応じた血液および/または腫瘍生検における遺伝子発現および/またはctDNA分析。
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2年
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協力者と研究者
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (推定)
研究の完了 (推定)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
キーワード
追加の関連 MeSH 用語
その他の研究ID番号
- 4CAST
医薬品およびデバイス情報、研究文書
米国FDA規制医薬品の研究
米国FDA規制機器製品の研究
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