Seviteronel en combinación con quimioterapia en el cáncer de mama triple negativo metastásico positivo para receptores de andrógenos (4CAST)
4CAST: estudio de fase 1b de exploración y expansión de dosis, abierto, de un solo centro que evalúa la seguridad y la eficacia de INO-464 en combinación con quimioterapia en pacientes con cáncer de mama metastásico
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Fondo:
El cáncer de mama triple negativo (TNBC) representa aproximadamente el 15-20 % de todos los cánceres de mama y se define por la ausencia de inmunotinción para el receptor de estrógeno (ER), el receptor de progesterona (PR) y la expresión de HER2 no amplificada. Los pacientes con TNBC metastásico exhiben un resultado clínico particularmente deficiente, generalmente con una progresión rápida y una mediana de supervivencia general (SG) de aproximadamente 16 meses. El estándar de atención actual en el tratamiento de TNBC es la quimioterapia citotóxica y la inmunoterapia, y el desarrollo de regímenes bien tolerados, efectivos y dirigidos que retrasen la necesidad de quimioterapia citotóxica y sus efectos secundarios es una necesidad insatisfecha. Comprender la heterogeneidad del cáncer de mama ha permitido a los investigadores identificar nuevos objetivos para el desarrollo de nuevas intervenciones terapéuticas. El receptor de andrógenos (AR) es uno de esos objetivos. AR se expresa en el 70-90% de todos los cánceres de mama invasivos. Los datos emergentes sugieren que la vía de señalización AR puede desempeñar un papel fundamental en la patogénesis del cáncer de mama. El seviteronel es un citocromo P450c17a (CYP17) liasa (liasa) selectivo biodisponible por vía oral y un inhibidor de AR. Es aproximadamente 10 veces más selectivo para la inhibición de la CYP17 liasa frente a la inhibición de la CYP17 17-α hidroxilasa (hidroxilasa). El seviteronel inhibe el AR a través del antagonismo competitivo de las formas del receptor tanto de tipo salvaje como mutado. A través de este mecanismo de acción dual único, inhibe la producción de andrógenos, lo que reduce la aromatización de estrógenos aguas abajo de los andrógenos, al mismo tiempo que inhibe la unión y activación de AR. En nuestro propio trabajo no publicado, los investigadores han demostrado que la expresión de AR a menudo está presente en el citoplasma de las células TNBC. Al calificar las muestras de pacientes para AR citoplasmático, los investigadores observaron que ~ AR citoplasmático estaba presente en el 20% de los tumores de pacientes con TNBC. Esto sugiere que las terapias dirigidas a AR pueden ser beneficiosas para un número mucho mayor de pacientes con TNBC de lo que representa el subtipo AR de cáncer de mama triple negativo definido tradicionalmente por sí solo. Se ha demostrado que el seviteronel inhibe el crecimiento en múltiples modelos de cáncer de mama, tanto in vitro como in vivo. Tres estudios clínicos prospectivos de fase temprana que investigan la terapia antiandrogénica han demostrado el beneficio clínico de los agentes dirigidos a AR de un solo agente en mujeres con TNBC positivo para AR metastásico. En nuestros datos preliminares de laboratorio (no publicados) se demuestra un aumento en la supervivencia y la supresión de TNBC metastásico cuando se usa seviteronel en combinación con docetaxel.
Apuntar:
Determinar la viabilidad, seguridad y eficacia de seviteronel y dexametasona (SEVI-D) en combinación con quimioterapia para el tratamiento del cáncer de mama metastásico. Este estudio se lleva a cabo en dos partes: parte 1: exploración de dosis y parte 2: expansión de dosis.
Objetivos:
Evaluar la seguridad y tolerabilidad de SEVI-D y quimioterapia (docetaxel) en pacientes con cáncer de mama metastásico y determinar la dosis de fase II recomendada (RP2D) para la terapia combinada de SEVI-D/docetaxel.
Parte 1: cáncer de mama metastásico
• Evaluar los perfiles farmacocinéticos y farmacodinámicos de SEVI-D y quimioterapia (docetaxel) en cáncer de mama metastásico.
Parte 2: cáncer de mama triple negativo metastásico con receptor de andrógeno positivo
- Evaluar los perfiles farmacocinéticos y farmacodinámicos de SEVI-D y quimioterapia (docetaxel).
- Evaluar la actividad clínica de SEVI-D y quimioterapia (docetaxel) en participantes con cáncer de mama triple negativo metastásico con receptor de andrógenos citoplasmático positivo.
Diseño y tamaño de la muestra:
Parte 1: Exploración de dosis: 6 a 18 pacientes según un diseño de 6 rotativos Parte 2: Expansión de dosis: 35 a 45 pacientes en una investigación de dos etapas con un solo brazo
Población de estudio:
Parte 1: Pacientes con cáncer de mama metastásico. Parte 2: Pacientes con cáncer de mama triple negativo metastásico positivo para AR citoplásmico confirmado por inmunohistoquímica.
Tratamiento del estudio:
Parte 1: Seviteronel se administrará por vía oral comenzando con 450 mg (3 comprimidos de 150 mg) una vez al día junto con 0,5 mg de dexametasona, de forma continua en ciclos de 28 días con docetaxel 75 mg/m2 administrados por vía intravenosa 3 veces por semana.
Parte 2: La dosis recomendada de fase 2 para seviteronel (establecida en la Parte 1) una vez al día junto con 0,5 mg de dexametasona, continuamente en ciclos de 21 días con docetaxel 75 mg/m2 administrados por vía intravenosa 3 semanas.
La evaluación para la participación incluye la revisión del historial del paciente, el estado de salud actual, la disponibilidad de una muestra biológica para la detección de AR y la voluntad del paciente de participar en un ensayo si es elegible. Las evaluaciones clínicas y de seguridad se programan antes del registro y cada 8 semanas hasta la muerte. Se requieren imágenes y otras evaluaciones de respuesta al inicio y cada 2 ciclos desde el día 1 del ciclo 1 hasta la progresión. La extracción de sangre para los estudios traslacionales se realizará: al inicio (recolectada dentro de los 21 días anteriores al registro) o dentro de los 28 días posteriores al tratamiento con C1D1, cada 2.º ciclo y al final del tratamiento.
Tipo de estudio
Inscripción (Estimado)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Estudio Contacto
- Nombre: Rachel F Dear, PhD
- Número de teléfono: +61293553633
- Correo electrónico: rachel.dear@svha.org.au
Copia de seguridad de contactos de estudio
- Nombre: Christine Chaffer, PhD
- Número de teléfono: +61293555824
- Correo electrónico: c.chaffer@garvan.org.au
Ubicaciones de estudio
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New South Wales
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Darlinghurst, New South Wales, Australia, 2010
- Reclutamiento
- Kinghorn Cancer Centre
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Contacto:
- Rachel Dear, MD
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:
- Consentimiento informado escrito y voluntario firmado.
- El paciente debe estar dispuesto y ser capaz de cumplir con las visitas programadas, el plan de tratamiento, las pruebas de laboratorio y otros procedimientos del estudio.
- Mayor de 18 años hombre o mujer.
- Estado funcional del Grupo de Oncología Cooperativa del Este de 0 o 1
- Período de lavado de al menos 4 semanas desde la línea de tratamiento anterior, 2 semanas desde la radioterapia
- Función hematológica y orgánica adecuada en los 14 días anteriores al primer tratamiento del estudio en el ciclo 1, día 1
- Esperanza de vida de al menos 3 meses.
- Para mujeres en edad fértil: acuerdo de permanecer en abstinencia (abstenerse de tener relaciones heterosexuales) o usar métodos anticonceptivos con una tasa de falla de <1% por año durante el período de tratamiento y durante al menos 28 días después de la última dosis de seviteronel o, 6 meses después de la última dosis de quimioterapia, lo que ocurra más tarde.
- Parte 1: Diagnóstico histológico o citológico del cáncer de mama. Cualquiera de los tres subtipos principales de cáncer de mama está permitido para el estudio de fase 1b, es decir, cáncer de mama con receptor hormonal positivo, es decir, estrógeno y/o progesterona positivos en más del 1 % de las células mediante inmunohistoquímica (IHC) o receptor del factor de crecimiento epidérmico humano. (HER2) cáncer de mama positivo, es decir, IHC 3+ o hibridación in situ (ISH) positivo según las pautas estándar de ASCO/CAP o cáncer de mama triple negativo, es decir, HER2 negativo según las pautas de ASCO/GAO y <1 % de expresión de receptor de estrógeno y/o progesterona por IHC.
Parte 2: Diagnóstico histológico o citológico del cáncer de mama triple negativo. El tumor debe ser HER2 negativo según las pautas de ASCO/GAO y <1% de expresión de receptor de estrógeno y/o progesterona según IHC.
o El tumor también debe mostrar positividad del receptor de andrógenos (es decir, AR>0 %) mediante IHC o clasificador de genes (prueba molecular).
- Mensurabilidad de la lesión: tener al menos 1 lesión medible evaluable mediante técnicas estándar de RECIST v1.1
- Los pacientes deben tener cáncer de mama avanzado o recurrente pre-inclusión número 8, para quienes docetaxel se considera una opción de tratamiento adecuada.
Criterio de exclusión:
- Incapacidad para cumplir con los procedimientos de estudio y seguimiento.
- Antecedentes de síndrome de malabsorción u otra afección que podría interferir con la absorción enteral o resultar en la incapacidad o falta de voluntad para tragar pastillas.
- Infección activa que requiere antibióticos.
- Otras neoplasias malignas invasivas dentro de los 2 años, excepto las neoplasias malignas que se determine que tienen un potencial de recurrencia bajo en discusión con el IP del estudio.
- Tuberculosis activa conocida.
- Pacientes de sexo femenino que están embarazadas o amamantando.
- Pacientes masculinos o femeninos con potencial reproductivo que no estén dispuestos a utilizar un método anticonceptivo eficaz desde la selección hasta los 90 días posteriores al tratamiento.
- Las mujeres en edad fértil (que no sean posmenopáusicas dentro de los 12 meses posteriores a la amenorrea no inducida por la terapia, ni estériles quirúrgicamente) deben tener un resultado negativo en la prueba de embarazo en suero dentro de los 3 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
- Enfermedad intercurrente no controlada, incluidas enfermedades psiquiátricas/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio, aumentarían sustancialmente el riesgo de sufrir eventos adversos o comprometerían la capacidad del sujeto para dar su consentimiento informado por escrito.
- Antecedentes o evidencia actual de infección por VIH.
- Historial clínicamente significativo conocido de enfermedad hepática compatible con Child-Pugh Clase B o C, incluida la hepatitis viral activa o de otro tipo (p. abuso de alcohol o cirrosis:
- Los pacientes con infección previa por el virus de la hepatitis B (VHB) o infección por el VHB resuelta (definida como tener una prueba negativa de HBsAg y una prueba positiva de anticuerpos contra el antígeno central de la hepatitis B) son elegibles.
- Los pacientes positivos para anticuerpos contra el VHC son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa es negativa para el ARN del VHC.
- Procedimiento quirúrgico mayor, biopsia abierta o lesión traumática significativa dentro de los 28 días anteriores al Día 1 del Ciclo 1 o anticipación de la necesidad de un procedimiento quirúrgico mayor durante el curso del estudio
- La colocación de un dispositivo de acceso vascular no se considera cirugía mayor.
- Cualquier otra enfermedad, disfunción metabólica, hallazgo de examen físico o hallazgo de laboratorio clínico que, en opinión del investigador, genere una sospecha razonable de una enfermedad o afección que contraindique el uso de un fármaco en investigación o que pueda afectar la interpretación de los resultados o hacer que la paciente con alto riesgo de complicaciones del tratamiento
- Pacientes con metástasis sintomáticas en el sistema nervioso central (SNC) y/o meningitis carcinomatosa. Los pacientes con metástasis del SNC tratadas son elegibles para este estudio si no reciben corticosteroides y/o anticonvulsivos durante al menos 7 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio, y su enfermedad es asintomática y radiográficamente estable durante al menos 30 días antes del consentimiento de repetir la imagen (se debe repetir la imagen durante la selección del estudio).
- Toxicidad clínicamente significativa no resuelta NCI CTCAE v5.0 grado 2 o superior, de terapia previa, excepto alopecia, endocrinopatía en reemplazo hormonal estable y otros según lo aprobado por el estudio PI.
- Los pacientes que recibieron radioterapia paliativa en sitios periféricos (p. ej., metástasis óseas) para controlar el dolor y cuyo último tratamiento se completó 14 días antes del Día 1 del Ciclo 1 pueden inscribirse en el estudio si se han recuperado de todos los efectos agudos reversibles. .
- Derrame pleural no controlado, derrame pericárdico o ascitis.
- Hipersensibilidad conocida o contraindicación a cualquier componente del tratamiento del estudio.
- Administración de cualquier tratamiento en investigación dentro de los 30 días o 5 semividas (lo que sea más largo) antes de recibir la primera dosis del tratamiento del estudio
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: N / A
- Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Seviteronel, dexametasona y docetaxel
Parte 1: Seviteronel se administrará por vía oral comenzando con 450 mg (3 comprimidos de 150 mg) una vez al día junto con 0,5 mg de dexametasona, de forma continua en ciclos de 28 días con docetaxel 75 mg/m2 administrados por vía intravenosa 3 veces por semana. Parte 2: La dosis recomendada de fase 2 para seviteronel (establecida en la Parte 1) una vez al día junto con 0,5 mg de dexametasona, continuamente en ciclos de 21 días con docetaxel 75 mg/m2 administrados por vía intravenosa 3 semanas. |
Uso de Seviteronel-D (Serviteronel y dexametasona) en el tratamiento de tumores sólidos con receptor androgénico positivo.
Otros nombres:
Uso de quimioterapia con docetaxel para tumores sólidos
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Dosis recomendada de fase 2 de seviteronel más dexametasona y docetaxel
Periodo de tiempo: 10 semanas
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Un paciente se considerará evaluable para la toxicidad limitante de la dosis (DLT) si ha completado dos ciclos de docetaxel en un período de 8 semanas con al menos el 80 % de la dosis planificada de INO-464.
La toxicidad se calificará utilizando CTCAE versión 5.0
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10 semanas
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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Número de pacientes con eventos adversos relacionados con el tratamiento
Periodo de tiempo: 2 años
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Incidencia, naturaleza y gravedad de los eventos adversos y anormalidades de laboratorio, con la gravedad determinada de acuerdo con NCI CTCAE v5.0
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2 años
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Tasa de respuesta general (ORR)
Periodo de tiempo: 2 años
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La proporción de pacientes con una respuesta completa o respuesta parcial confirmada según lo determinado por el investigador de acuerdo con RECIST v1.1
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2 años
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Duración de la respuesta (DoR)
Periodo de tiempo: 2 años
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El tiempo desde la primera aparición de una respuesta completa o respuesta parcial confirmada documentada hasta la primera fecha de progresión de la enfermedad registrada, según lo determine el investigador de acuerdo con RECIST v1.1, o muerte por cualquier causa (lo que ocurra primero)
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2 años
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Supervivencia global (SG)
Periodo de tiempo: 2 años
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El tiempo desde el inicio del tratamiento del estudio hasta la muerte por cualquier causa.
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2 años
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Otras medidas de resultado
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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Firmas de expresión génica en biopsias tumorales tratadas con seviteronel
Periodo de tiempo: 2 años
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Análisis de expresión génica (RNAseq o RNAseq unicelular) en biopsias de tumores en respuesta a los tratamientos del estudio.
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2 años
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Firma de la proteína del receptor de andrógenos en biopsias tratadas con seviteronel
Periodo de tiempo: 2 años
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Expresión del receptor de andrógenos, ZEB1 y otros marcadores proteicos en biopsias tumorales en respuesta al tratamiento del estudio
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2 años
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Expresión de biomarcadores en sangre y/o tejido tumoral tras el tratamiento con seviteronel
Periodo de tiempo: 2 años
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Expresión génica y/o análisis de ctDNA en sangre y/o biopsias tumorales en respuesta a los tratamientos del estudio.
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2 años
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Estimado)
Finalización del estudio (Estimado)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Actual)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
- Neoplasias por sitio
- Neoplasias
- Enfermedades de la piel
- Enfermedades de los senos
- Neoplasias de mama
- Neoplasias mamarias triple negativas
- Agentes antineoplásicos
- Efectos fisiológicos de las drogas
- Mecanismos moleculares de acción farmacológica.
- Agentes antiinflamatorios
- Antieméticos
- Agentes Autonómicos
- Agentes del sistema nervioso periférico
- Agentes gastrointestinales
- Glucocorticoides
- Hormonas
- Hormonas, sustitutos hormonales y antagonistas hormonales
- Agentes Antineoplásicos Hormonales
- Inhibidores de enzimas
- Moduladores de tubulina
- Agentes antimitóticos
- Moduladores de mitosis
- Inhibidores de la enzima citocromo P-450
- Docetaxel
- Seviteronel
- Dexametasona
Otros números de identificación del estudio
- 4CAST
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
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