Seviteronel in combinazione con chemioterapia nel carcinoma mammario triplo negativo metastatico positivo per i recettori degli androgeni (4CAST)

Criterio di inclusione:

• Consenso informato scritto e volontario firmato.
• Il paziente deve essere disposto e in grado di rispettare le visite programmate, il piano di trattamento, i test di laboratorio e le altre procedure dello studio.
• Età 18 anni o più maschio o femmina.
• Stato delle prestazioni dell'Eastern Cooperative Oncology Group pari a 0 o 1
• Periodo di washout di almeno 4 settimane dalla precedente linea di trattamento, 2 settimane dalla radioterapia
• Adeguata funzionalità ematologica e d'organo entro 14 giorni prima del primo trattamento in studio al ciclo 1, giorno 1
• Aspettativa di vita di almeno 3 mesi
• Per le donne in età fertile: consenso a rimanere astinenti (astenersi da rapporti eterosessuali) o utilizzare metodi contraccettivi con un tasso di fallimento <1% all'anno durante il periodo di trattamento e per almeno 28 giorni dopo l'ultima dose di seviterone o, 6 mesi dopo l'ultima dose di chemioterapia, a seconda dell'evento che si verifica più tardi.
• Parte 1: Diagnosi istologica o citologica del carcinoma mammario. Uno qualsiasi dei tre principali sottotipi di carcinoma mammario è consentito per lo studio di fase 1b, vale a dire carcinoma mammario positivo al recettore ormonale, ovvero positivo agli estrogeni e/o al progesterone in più dell'1% delle cellule mediante immunoistochimica (IHC) o recettore del fattore di crescita epidermico umano (HER2) carcinoma mammario positivo, cioè IHC 3+ o ibridazione in situ (ISH) positivo secondo le linee guida ASCO/CAP standard o carcinoma mammario triplo negativo, cioè HER2-negativo secondo le linee guida ASCO/GAO ed espressione <1% di recettore per estrogeni e/o progesterone mediante IHC.

• Parte 2: Diagnosi istologica o citologica del carcinoma mammario triplo negativo. Il tumore deve essere HER2-negativo secondo le linee guida ASCO/GAO e <1% di espressione del recettore per estrogeni e/o progesterone secondo IHC.

  o Il tumore deve anche mostrare positività al recettore degli androgeni (cioè AR>0%) mediante IHC o classificatore genico (test molecolare).

• Misurabilità della lesione: avere almeno 1 lesione misurabile valutabile utilizzando tecniche standard secondo RECIST v1.1
• I pazienti devono avere un carcinoma mammario avanzato o ricorrente pre-inclusione numero 8, per i quali il docetaxel è considerato un'opzione terapeutica appropriata.

Criteri di esclusione:

• Incapacità di rispettare le procedure di studio e di follow-up.
• Storia di sindrome da malassorbimento o altra condizione che potrebbe interferire con l'assorbimento enterale o provocare l'incapacità o la riluttanza a deglutire le pillole.
• Infezione attiva che richiede antibiotici.
• - Altri tumori maligni invasivi entro 2 anni ad eccezione dei tumori maligni determinati per avere un basso potenziale di recidiva in discussione con lo studio PI.
• Tubercolosi attiva nota.
• Pazienti di sesso femminile in gravidanza o in allattamento.
• Pazienti di sesso maschile o femminile con potenziale riproduttivo che non sono disposti a utilizzare un efficace controllo delle nascite dallo screening fino a 90 giorni dopo il trattamento.
• Le donne in età fertile (che non sono in postmenopausa entro 12 mesi dall'amenorrea non indotta da terapia, né chirurgicamente sterili) devono avere un risultato negativo del test di gravidanza su siero entro 3 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio.
• - Malattie intercorrenti incontrollate, incluse malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità con i requisiti dello studio, aumenterebbero sostanzialmente il rischio di incorrere in eventi avversi o comprometterebbero la capacità del soggetto di fornire il consenso informato scritto.
• Anamnesi o evidenza attuale di infezione da HIV.
• Anamnesi nota clinicamente significativa di malattia epatica coerente con Child-Pugh Classe B o C, inclusa epatite virale attiva o altra epatite (ad es. abuso di alcol o cirrosi:
• I pazienti con pregressa infezione da virus dell'epatite B (HBV) o infezione da HBV risolta (definita come avente un test HBsAg negativo e un anticorpo positivo per il test dell'antigene core dell'epatite B) sono idonei.
• I pazienti positivi per l'anticorpo HCV sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi è negativa per l'RNA dell'HCV.
• Procedura chirurgica maggiore, biopsia aperta o lesione traumatica significativa entro 28 giorni prima del Giorno 1 del Ciclo 1 o previsione della necessità di una procedura chirurgica maggiore durante il corso dello studio
• Il posizionamento di un dispositivo di accesso vascolare non è considerato intervento chirurgico maggiore.
• Qualsiasi altra malattia, disfunzione metabolica, risultato dell'esame obiettivo o risultato clinico di laboratorio che, secondo l'opinione dello sperimentatore, dia un ragionevole sospetto di una malattia o condizione che controindica l'uso di un farmaco sperimentale o che possa influenzare l'interpretazione dei risultati o rendere il paziente ad alto rischio di complicanze terapeutiche
• Pazienti con metastasi sintomatiche del sistema nervoso centrale (SNC) e/o meningite carcinomatosa. I pazienti con metastasi del SNC trattate sono eleggibili per questo studio se non ricevono corticosteroidi e/o anticonvulsivanti per almeno 7 giorni prima della prima dose del trattamento in studio e la loro malattia è asintomatica e radiograficamente stabile per almeno 30 giorni prima del consenso da parte di ripetere l'imaging (l'imaging ripetuto deve essere eseguito durante lo screening dello studio).
• Tossicità irrisolta, clinicamente significativa NCI CTCAE v5.0 grado 2 o superiore, da terapia precedente, ad eccezione di alopecia, endocrinopatia su sostituzione ormonale stabile e altri come approvato dallo studio PI.
• I pazienti che hanno ricevuto un trattamento radioterapico palliativo nei siti periferici (ad es. Metastasi ossee) per il controllo del dolore e il cui ultimo trattamento è stato completato 14 giorni prima del Giorno 1 del Ciclo 1 possono essere arruolati nello studio se si sono ripresi da tutti gli effetti acuti e reversibili .
• Versamento pleurico incontrollato, versamento pericardico o ascite.
• Ipersensibilità nota o controindicazione a qualsiasi componente del trattamento in studio.
• Somministrazione di qualsiasi trattamento sperimentale entro 30 giorni o 5 emivite (qualunque sia il più lungo) prima di ricevere la prima dose del trattamento in studio