Seviteronel yhdistelmänä kemoterapian kanssa androgeenireseptoripositiivisessa metastaattisessa kolminegatiivisessa rintasyövässä (4CAST)
4CAST: Vaiheen 1b annoksen kartoitus ja annoksen laajentaminen, avoin, yhden keskuksen tutkimus, jossa arvioidaan INO-464:n turvallisuutta ja tehoa yhdessä kemoterapian kanssa potilailla, joilla on metastaattinen rintasyöpä
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Interventio / Hoito
Yksityiskohtainen kuvaus
Tausta:
Kolmoisnegatiivinen rintasyöpä (TNBC) muodostaa noin 15-20 % kaikista rintasyövistä, ja se määritellään estrogeenireseptorin (ER), progesteronireseptorin (PR) ja ei-amplifioituneen HER2-ekspression immunovärjäyksen puuttumisena. Potilailla, joilla on metastasoitunut TNBC, on erityisen huono kliininen tulos, yleensä nopea eteneminen ja keskimääräinen kokonaiseloonjäämisaste (OS) on noin 16 kuukautta. Nykyinen hoitostandardi TNBC:n hoidossa on sytotoksinen kemoterapia ja immunoterapia, ja hyvin siedettävien, tehokkaiden ja kohdennettujen hoito-ohjelmien kehittäminen, jotka viivästävät sytotoksisen kemoterapian tarvetta ja sen sivuvaikutuksia, on tyydyttämätön tarve. Rintasyövän heterogeenisyyden ymmärtäminen on auttanut tutkijoita tunnistamaan uusia kohteita uusien terapeuttisten interventioiden kehittämiselle. Androgeenireseptori (AR) on yksi tällainen kohde. AR ilmentyy 70–90 %:ssa kaikista invasiivisista rintasyövistä. Uudet tiedot viittaavat siihen, että AR-signalointireitillä voi olla kriittinen rooli rintasyövän patogeneesissä. Seviteroneli on oraalisesti biologisesti saatavilla oleva, selektiivinen sytokromi P450c17a (CYP17) lyaasi (lyaasi) ja AR:n estäjä. Se on noin 10 kertaa selektiivisempi CYP17-lyaasin suhteen verrattuna CYP17-17-α-hydroksylaasin (hydroksylaasi) estoon. Seviteroneli estää AR:ta sekä reseptorin villityypin että mutatoituneiden muotojen kilpailevan antagonismin kautta. Tämän ainutlaatuisen, kaksoisvaikutusmekanismin ansiosta se estää androgeenin tuotantoa, mikä vähentää estrogeenien aromatisoitumista androgeenien jälkeen, samalla kun se estää AR:n sitoutumista ja aktivaatiota. Omassa julkaisemattomassa työssämme tutkijat ovat osoittaneet, että AR-ilmentymistä esiintyy usein TNBC-solujen sytoplasmassa. Kun pisteytettiin potilasnäytteitä sytoplasmisen AR:n varalta, tutkijat havaitsivat, että ~ sytoplasminen AR oli läsnä 20 %:ssa TNBC-potilaiden kasvaimista. Tämä viittaa siihen, että AR-kohdistetut hoidot voivat olla hyödyllisiä paljon suuremmalle määrälle TNBC-potilaita kuin mitä edustaa perinteisesti määritelty kolminkertaisesti negatiivinen rintasyövän AR-alatyyppi yksinään. Seviteronelin on osoitettu estävän kasvua useissa rintasyöpämalleissa sekä in vitro että in vivo. Kolme varhaisen vaiheen prospektiivista kliinistä tutkimusta, joissa tutkitaan antiandrogeenihoitoa, ovat osoittaneet kliinistä hyötyä yksittäisistä AR-kohdennettuista aineista naisilla, joilla on metastaattinen AR-positiivinen TNBC. Alustavien laboratoriotietojemme mukaan (julkaisematon) osoittaa eloonjäämisen lisääntymisen ja metastaattisen TNBC:n suppression lisääntymisen, kun seviteronelia käytetään yhdessä dosetakselin kanssa.
Tavoite:
Selvitetään seviteronelin ja deksametasonin (SEVI-D) toteutettavuus, turvallisuus ja tehokkuus yhdessä kemoterapian kanssa metastaattisen rintasyövän hoidossa. Tämä tutkimus tehdään kahdessa osassa: osa 1: annoksen kartoitus ja osa 2: annoksen laajentaminen.
Tavoitteet:
Arvioida SEVI-D:n ja kemoterapian (docetakseli) turvallisuutta ja siedettävyyttä potilailla, joilla on metastaattinen rintasyöpä, ja määrittää suositeltu vaiheen II annos (RP2D) SEVI-D/docetakseli-yhdistelmähoidolle.
Osa 1: Metastaattinen rintasyöpä
• Arvioida SEVI-D:n ja kemoterapian (docetakseli) farmakokineettisiä ja farmakodynaamisia profiileja metastasoituneessa rintasyövässä.
Osa 2: Androgeenireseptorin positiivinen metastaattinen kolminegatiivinen rintasyöpä
- Arvioida SEVI-D:n ja kemoterapian (docetakseli) farmakokineettisiä ja farmakodynaamisia profiileja.
- Arvioida kliinistä aktiivisuutta SEVI-D:llä ja kemoterapialla (docetakseli) osallistujilla, joilla on sytoplasminen androgeenireseptoripositiivinen metastaattinen kolminkertaisesti negatiivinen rintasyöpä.
Suunnittelu ja näytekoko:
Osa 1: Annoskartoitus - 6-18 potilasta rullaavan 6-mallin perusteella Osa 2: Annoksen laajentaminen - 35-45 potilasta yhden käden kaksivaiheisessa tutkimuksessa
Tutkimuspopulaatio:
Osa 1: Potilaat, joilla on metastaattinen rintasyöpä. Osa 2: Potilaat, joilla on sytoplasminen AR-positiivinen metastaattinen kolminkertaisesti negatiivinen rintasyöpä, joka on vahvistettu immunohistokemialla.
Tutkimushoito:
Osa 1: Seviteronelia annetaan suun kautta alkaen annoksesta 450 mg (3 x 150 mg tablettia) kerran vuorokaudessa yhdessä 0,5 mg:n deksametasonin kanssa, jatkuvasti 28 päivän sykleissä doketakselilla 75 mg/m2 laskimoon 3 viikossa.
Osa 2: Suositeltu vaiheen 2 annos seviteronelia varten (määritetty osassa 1) kerran vuorokaudessa yhdessä 0,5 mg:n deksametasonin kanssa, jatkuvasti 21 päivän sykleissä dosetakselin 75 mg/m2 laskimonsisäisesti 3 viikossa.
Osallistumisseulonta sisältää potilaan historian, nykyisen terveydentilan, bionäytteen saatavuuden AR-seulontaan ja potilaan halukkuuden osallistua tutkimukseen, jos se on kelvollinen. Kliiniset ja turvallisuusarvioinnit suunnitellaan ennen rekisteröintiä ja 8 viikon välein kuolemaan saakka. Kuvantaminen ja muut vastearvioinnit vaaditaan lähtötilanteessa ja joka toinen sykli syklistä 1 päivä 1 etenemiseen asti. Verenotto translaatiotutkimuksia varten tapahtuu: lähtötilanteessa (kerätty 21 päivän sisällä ennen rekisteröintiä) tai 28 päivän sisällä C1D1-hoidosta, joka 2. sykli ja hoidon lopussa.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Arvioitu)
Vaihe
- Vaihe 2
- Vaihe 1
Yhteystiedot ja paikat
Opiskeluyhteys
- Nimi: Rachel F Dear, PhD
- Puhelinnumero: +61293553633
- Sähköposti: rachel.dear@svha.org.au
Tutki yhteystietojen varmuuskopiointi
- Nimi: Christine Chaffer, PhD
- Puhelinnumero: +61293555824
- Sähköposti: c.chaffer@garvan.org.au
Opiskelupaikat
-
-
New South Wales
-
Darlinghurst, New South Wales, Australia, 2010
- Rekrytointi
- Kinghorn Cancer Centre
-
Ottaa yhteyttä:
- Rachel Dear, MD
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- Allekirjoitettu kirjallinen ja vapaaehtoinen tietoinen suostumus.
- Potilaan tulee olla halukas ja kyettävä noudattamaan suunniteltuja käyntejä, hoitosuunnitelmaa, laboratoriotutkimuksia ja muita tutkimustoimenpiteitä.
- Ikä 18 vuotta tai vanhempi mies tai nainen.
- Itäisen osuuskunnan onkologiaryhmän suorituskyvyn tila 0 tai 1
- Vähintään 4 viikkoa poistumisjakso edellisestä hoitolinjasta, 2 viikkoa sädehoidosta
- Riittävä hematologinen ja elinten toiminta 14 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoa syklillä 1, päivä 1
- Elinajanodote vähintään 3 kuukautta
- Hedelmällisessä iässä olevat naiset: suostumus pysymään pidättäytymisestä (välttämättä heteroseksuaalista yhdyntää) tai käyttämään ehkäisymenetelmiä, joiden epäonnistumisprosentti on < 1 % vuodessa hoitojakson aikana ja vähintään 28 päivää viimeisen seviteronelin annoksen jälkeen tai 6 kuukautta viimeisen kemoterapia-annoksen jälkeen sen mukaan, kumpi tapahtuu myöhemmin.
- Osa 1: Rintasyövän histologinen tai sytologinen diagnoosi. Mikä tahansa rintasyövän kolmesta pääalatyypistä on sallittu vaiheen 1b tutkimuksessa, eli hormonireseptoripositiivinen rintasyöpä eli estrogeeni- ja/tai progesteronipositiivinen yli 1 %:ssa soluista immunohistokemian (IHC) tai ihmisen epidermaalisen kasvutekijäreseptorin perusteella. (HER2) positiivinen rintasyöpä, eli IHC 3+ tai in situ hybridisaatio (ISH) positiivinen ASCO/CAP-standardien ohjeiden mukaan tai kolminkertaisesti negatiivinen rintasyöpä, eli HER2-negatiivinen ASCO/GAO-ohjeiden mukaan ja <1 % estrogeeni- ja/tai progesteronireseptori IHC:llä.
Osa 2: Kolmoisnegatiivisen rintasyövän histologinen tai sytologinen diagnoosi. Kasvaimen on oltava HER2-negatiivinen ASCO/GAO-ohjeiden mukaan ja <1 % estrogeeni- ja/tai progesteronireseptorin ilmentyminen IHC:n toimesta.
o Kasvaimessa on myös oltava androgeenireseptoripositiivisuus (eli AR > 0 %) IHC:n tai geeniluokittajan mukaan (molekyylitestaus).
- Leesion mitattavuus: vähintään yksi mitattavissa oleva leesio voidaan arvioida RECIST v1.1:n standarditekniikoilla
- Potilailla on oltava pitkälle edennyt tai uusiutuva rintasyöpä, jolle doketakseli katsotaan sopivaksi hoitovaihtoehdoksi.
Poissulkemiskriteerit:
- Kyvyttömyys noudattaa tutkimus- ja seurantamenettelyjä.
- Aiempi imeytymishäiriö tai muu tila, joka häiritsee enteraalista imeytymistä tai johtaa kyvyttömyyteen tai haluttomuuteen niellä pillereitä.
- Aktiivinen infektio, joka vaatii antibiootteja.
- Muut invasiiviset pahanlaatuiset kasvaimet 2 vuoden sisällä lukuun ottamatta pahanlaatuisia kasvaimia, joiden todettiin olevan alhainen uusiutumispotentiaalin kanssa keskustelussa PI:n kanssa.
- Tunnettu aktiivinen tuberkuloosi.
- Naispotilaat, jotka ovat raskaana tai imettävät.
- Lisääntymiskykyiset mies- tai naispotilaat, jotka eivät ole halukkaita käyttämään tehokasta ehkäisyä seulonnasta 90 päivään hoidon jälkeen.
- Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla (jotka eivät ole postmenopausaalisilla 12 kuukauden sisällä hoidon aiheuttamasta kuukautisten loppumisesta eivätkä kirurgisesti steriileillä) on saatava negatiivinen seerumin raskaustestitulos 3 päivän kuluessa ennen tutkimushoidon aloittamista.
- Hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat tutkimusvaatimuksen noudattamista, lisäävät merkittävästi haittatapahtumien riskiä tai vaarantavat tutkittavan kyvyn antaa kirjallinen tietoinen suostumus.
- Historia tai nykyiset todisteet HIV-infektiosta.
- Tunnettu kliinisesti merkittävä maksasairaus, joka vastaa Child-Pugh-luokan B tai C luokkaa, mukaan lukien aktiivinen virus- tai muu hepatiitti (esim. positiivinen hepatiitti B:n pinta-antigeenille [HBsAg] tai hepatiitti C -viruksen [HCV] vasta-aine seulonnassa), nykyinen lääke tai alkoholin väärinkäyttö tai kirroosi:
- Potilaat, joilla on aiempi hepatiitti B -virus (HBV) -infektio tai parantunut HBV-infektio (määritelty hepatiitti B:n ydinantigeenivasta-ainetestin negatiiviseksi vasta-aineeksi) ovat kelvollisia.
- HCV-vasta-ainepositiiviset potilaat ovat kelvollisia vain, jos polymeraasiketjureaktio on negatiivinen HCV-RNA:lle.
- Suuri kirurginen toimenpide, avoin biopsia tai merkittävä traumaattinen vamma 28 päivän sisällä ennen syklin 1 päivää 1 tai suuren kirurgisen toimenpiteen tarve tutkimuksen aikana
- Verisuonitukilaitteen sijoittamista ei pidetä suurena leikkauksena.
- Mikä tahansa muu sairaus, aineenvaihduntahäiriö, fyysisen tutkimuksen löydös tai kliinisen laboratorion löydös, joka tutkijan mielestä antaa aihetta epäillä sairautta tai tilaa, joka on vasta-aiheinen tutkimuslääkkeen käytölle tai joka voi vaikuttaa tulosten tulkintaan tai aiheuttaa potilas, jolla on suuri riski hoidon komplikaatioista
- Potilaat, joilla on oireinen keskushermoston etäpesäke ja/tai karsinomatoottinen aivokalvontulehdus. Potilaat, joilla on hoidettuja keskushermoston etäpesäkkeitä, ovat kelvollisia tähän tutkimukseen, jos he eivät saa kortikosteroideja ja/tai antikonvulsantteja vähintään 7 päivään ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta ja heidän sairautensa on oireeton ja radiografisesti stabiili vähintään 30 päivää ennen suostumusta toista kuvantaminen (toistokuvaus tulisi tehdä tutkimusseulonnan aikana).
- Ratkaisematon, kliinisesti merkittävä toksisuus NCI CTCAE v5.0, aste 2 tai korkeampi, aikaisemmasta hoidosta, paitsi hiustenlähtö, endokrinopatia stabiilin hormonikorvaushoidon yhteydessä ja muut, kuten tutkimuksen PI on hyväksynyt.
- Potilaat, jotka ovat saaneet palliatiivista sädehoitoa perifeerisiin kohtiin (esim. luumetastaaseihin) kivunhallintaan ja joiden viimeinen hoito saatiin päätökseen 14 päivää ennen syklin 1 päivää 1, voidaan ottaa mukaan tutkimukseen, jos he ovat toipuneet kaikista akuuteista, palautuvista vaikutuksista. .
- Hallitsematon pleuraeffuusio, perikardiaalinen effuusio tai askites.
- Tunnettu yliherkkyys tai vasta-aihe jollekin tutkimushoidon komponentille.
- Minkä tahansa tutkimushoidon antaminen 30 päivän tai 5 puoliintumisajan (sen mukaan kumpi on pidempi) sisällä ennen ensimmäisen tutkimushoidon annoksen saamista
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Ei käytössä
- Inventiomalli: Yksittäinen ryhmätehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: Seviteroneli, deksametasoni ja dosetakseli
Osa 1: Seviteronelia annetaan suun kautta alkaen annoksesta 450 mg (3 x 150 mg tablettia) kerran vuorokaudessa yhdessä 0,5 mg:n deksametasonin kanssa, jatkuvasti 28 päivän sykleissä doketakselilla 75 mg/m2 laskimoon 3 viikossa. Osa 2: Suositeltu vaiheen 2 annos seviteronelia varten (määritetty osassa 1) kerran vuorokaudessa yhdessä 0,5 mg:n deksametasonin kanssa, jatkuvasti 21 päivän sykleissä dosetakselin 75 mg/m2 laskimonsisäisesti 3 viikossa. |
Seviteronel-D:n (Serivteronel ja deksametasoni) käyttö androgeenireseptoripositiivisten kiinteiden kasvainten hoidossa.
Muut nimet:
Doketakselin kemoterapian käyttö kiinteisiin kasvaimiin
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Suositeltu vaiheen 2 annos seviteronelia sekä deksametasonia ja dosetakselia
Aikaikkuna: 10 viikkoa
|
Potilaan annosta rajoittavan toksisuuden (DLT) katsotaan olevan arvioitava, jos hän on suorittanut kaksi dosetakselisykliä 8 viikon aikana vähintään 80 % suunnitellusta INO-464-annoksesta.
Myrkyllisyys luokitellaan käyttämällä CTCAE-versiota 5.0
|
10 viikkoa
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Niiden potilaiden lukumäärä, joilla on hoitoon liittyviä haittavaikutuksia
Aikaikkuna: 2 vuotta
|
Haittavaikutusten ja laboratoriopoikkeamien esiintyvyys, luonne ja vakavuus, vakavuus on määritetty NCI CTCAE v5.0:n mukaisesti
|
2 vuotta
|
|
Yleinen vastausprosentti (ORR)
Aikaikkuna: 2 vuotta
|
Niiden potilaiden osuus, joilla on vahvistettu täydellinen vaste tai osittainen vaste, jonka tutkija on määrittänyt RECIST v1.1:n mukaisesti
|
2 vuotta
|
|
Vastauksen kesto (DoR)
Aikaikkuna: 2 vuotta
|
Aika dokumentoidun vahvistetun täydellisen tai osittaisen vasteen ensimmäisestä esiintymisestä ensimmäiseen rekisteröidyn taudin etenemisen päivämäärään, jonka tutkija on määrittänyt RECIST v1.1:n mukaisesti, tai mistä tahansa syystä johtuvaan kuolemaan (sen mukaan, kumpi tapahtuu ensin)
|
2 vuotta
|
|
Kokonaiseloonjääminen (OS)
Aikaikkuna: 2 vuotta
|
Aika tutkimushoidon aloittamisesta mistä tahansa syystä johtuvaan kuolemaan
|
2 vuotta
|
Muut tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Geeniekspression allekirjoitukset seviteronelilla käsitellyissä kasvainbiopsioissa
Aikaikkuna: 2 vuotta
|
Geeniekspressioanalyysi (RNAseq tai yksisoluinen RNAseq) kasvainbiopsioista vasteena tutkimushoitoihin.
|
2 vuotta
|
|
Androgeenireseptoriproteiinin allekirjoitus biopsioissa, joita on käsitelty seviteronelilla
Aikaikkuna: 2 vuotta
|
Androgeenireseptorin, ZEB1:n ja muiden proteiinimarkkerien ilmentyminen kasvainbiopsioissa vasteena tutkimushoitoon
|
2 vuotta
|
|
Biomarkkerin ilmentyminen veressä ja/tai kasvainkudoksessa seviteronelihoidon jälkeen
Aikaikkuna: 2 vuotta
|
Geeniekspressio ja/tai ctDNA-analyysi veressä ja/tai kasvainbiopsioissa vasteena tutkimushoitoihin.
|
2 vuotta
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Arvioitu)
Opintojen valmistuminen (Arvioitu)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
- Neoplasmat sivustoittain
- Neoplasmat
- Ihosairaudet
- Rintojen sairaudet
- Rintojen kasvaimet
- Kolminkertaiset negatiiviset rintojen kasvaimet
- Antineoplastiset aineet
- Huumeiden fysiologiset vaikutukset
- Farmakologisen vaikutuksen molekyylimekanismit
- Tulehdusta ehkäisevät aineet
- Antiemeetit
- Autonomiset agentit
- Ääreishermoston aineet
- Ruoansulatuskanavan aineet
- Glukokortikoidit
- Hormonit
- Hormonit, hormonikorvikkeet ja hormoniantagonistit
- Antineoplastiset aineet, hormonaaliset
- Entsyymin estäjät
- Tubuliinimodulaattorit
- Antimitoottiset aineet
- Mitoosin modulaattorit
- Sytokromi P-450 -entsyymin estäjät
- Doketakseli
- Seviteronel
- Deksametasoni
Muut tutkimustunnusnumerot
- 4CAST
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .