自己抗体とケモカインによる狼瘡の再燃の予測 (PROFILE)

全身性エリテマトーデス (SLE) は、いくつかの臓器に影響を及ぼす幅広い臨床症状を伴う慢性再発寛解型自己免疫疾患です。 ここ数年で狼瘡患者の管理は改善されましたが、病気の進行を予測するための正確なモデルは不足しています。

臨床現場では、SLE 患者は 3 つのグループに分類できます。

1. 大規模な患者グループは「静止状態」の病気にかかっています。 SLE と診断され、場合によってはコルチコステロイドによる短期間の導入治療の後、患者はヒドロキシクロロキン治療のみで何年も寛解状態を維持します。
2. 相当数の患者グループは再発・寛解を繰り返す疾患を抱えており、主に皮膚の炎症がみられますが、それ以上の臓器障害はありません。
3. より少数の患者グループは、最も脅威的な合併症としてループス腎炎や精神神経性 SLE (npSLE) を含む、広範な臓器障害を伴う重度の炎症を患っています。

この患者の階層化は、病院の受診頻度に反映されています。 より重度の疾患活動性を持つ患者は、外来診療所を訪れる頻度が高く、生物学的製剤の投与を受ける頻度が高くなります(1)。 UMC ユトレヒトでは、グループ 1. の患者は通常、年に 1 回外来診療所を訪れ、グループ 2. の患者は年に 2 ～ 4 回来院し、グループ 3. の患者はより頻繁に来院します。 しかし、何年も病気が治っていない患者の中には、依然として SLE の増悪がみられる場合があり、炎症が頻繁に起こる患者は、最終的には寛解状態に達する可能性があります。

診断後早期にこれらの患者カテゴリーを区別できれば非常に価値があります。 これは、臨床医が年に 1 回だけ外来診療所を安全に訪れることができる患者を特定するのに役立ち、逆に、どの患者をより綿密に監視する必要があるかを指摘することが可能になります。 理想的には、この早期の区別は、治療の決定、つまり再燃が疑われる場合には治療を強化し、リスクプロファイルが低い場合には薬剤を漸減することにも対応すると考えられます。 最終的な目標は、臨床医が高リスク患者を特定し、炎症損傷が発生する前に免疫調節療法、たとえば現在研究されているリツキシマブとベリムマブの併用療法で治療できるようにすることです(2、3)。 SLE の病因は非常に複雑です。 遺伝的素因、炎症誘発性および抗炎症性サイトカイン、自己抗体、リンパ球サブセットの異常、補体系の欠陥はすべて、SLE の発症に推定上の役割を果たしています。 現時点では、患者の早期層別化を可能にするツールが不足しています。 さらに、抗dsDNA抗体の増加と狼瘡腎炎の発症との関連の可能性を除いて、SLEの再燃を予測できる要因は特定されていない。

活動性疾患は、健康関連の生活の質の低下をもたらすことが知られているため、SLE 患者の生活に大きな影響を与えます。(4) 疲労は患者が報告する生活の質において重要な要素ですが、興味深いことに、疾患活動性は疲労と関連していません。(5) これは、臨床医が患者の疾患活動性が制御下にあると評価する場合と、患者が依然として大きな疾患の負担を経験している場合とに矛盾が生じる可能性があります。 患者が報告した転帰と相関する客観的なパラメーターが不足しているため、この矛盾を医師が解釈するのは困難です。

患者のリスク層別化に関連し得る要因を考慮する場合、SLE の病因における (新規) 自己抗体の役割を見逃してはなりません。 いくつかの自己抗体 (抗 dsDNA、抗 SmD、抗 Rib-P、抗 PCNA、抗クロマチン、抗補体 (C1q)) が SLE の診断に有用であることが示されており、自己抗体のレベルの変化により、病気の活動性を反映します。(6) しかし、抗体レベルの動態そのものは、個々の患者の狼瘡活動性の予測因子として使用するには不十分です。 さらに、B 細胞標的療法などの一部の種類の治療は、抗体レベルの動態に影響を与えることが知られており、抗体レベルの解釈が困難になります。

一部のケモカインおよびマトリックスメタロプロテアーゼ (MMP) およびそれらの阻害剤 (TIMP) は、他の炎症性疾患および腎炎症における無症候性損傷または炎症の兆候を示すことが示されています。(7-9) たとえば、尿中のCXCL9レベルは、腎移植の急性拒絶反応や腎機能の低下のリスクと関連していることが判明しました。(10) さらに、CXCL10 の血清レベルは、SLE 患者の狼瘡活動性と相関することが示されています (11)。 さらに、尿中 CXCL10 レベルは、腎臓移植における同種移植片拒絶反応の早期検出において非常に有望な結果を示しています。 現在、国際的なランダム化比較試験で、尿中CXCL10によって検出された拒絶反応の早期治療が転帰を改善するかどうかが調査されている。 (12) 現時点では、これらの尿マーカーは SLE およびループス腎炎に関連して研究されていません。 これらの尿マーカーの動的なレベルと、それらに対応する血清レベルとの関係は、腎炎の早期指標として機能する可能性があります。

この研究の主な目的は、SLE患者の再燃を予測するためのケモカイン、MMP/TIMP、および自己抗体レベルの組み合わせの予測値を前向きに評価することです。 このアプローチにより、最良の予測値を持つマーカーを特定できます。

第二の目的として、この研究は、抗B細胞療法（例えば、リツキシマブまたはベリムマブ）の有無にかかわらず、自己抗体およびケモカインレベルの動的変化が患者間で異なるかどうかを調査します。 抗B細胞療法で治療された患者では自己抗体レベルの低下が観察され、これが研究対象のマーカーの組み合わせに影響を与える可能性があります。 これまでのところ、治療後の自己抗体レベルの低下の程度が治療効果と相関しているかどうか、また抗B細胞療法で治療されたSLE患者における自己抗体レベルの変化が狼瘡の再燃を示し得るかどうかは不明である。 この研究は、この関係についての洞察を与えるでしょう。

これらのバイオマーカーと、患者が報告した生活の質および疲労との関係が評価されます。 これらのマーカーは、医師による客観的な測定値と患者が報告した転帰との間の矛盾を解釈する方法について医師に追加のツールを提供する可能性があります。

この研究は、約400人のSLE患者が入院している三次医療センターであるUMCユトレヒトのリウマチ科および臨床免疫科で実施される。 この部門は、自己免疫分野における大規模な臨床試験およびトランスレーショナル試験の実施において非常に経験があり、成功を収めています。(13-18) オランダの他の 2 つの学術病院と協力して、オランダの SLE 登録簿が設立されました。この登録には、ベリムマブで治療されているすべての患者だけでなく、現在、少なくとも年に 1 回は臨床追跡を受けている約 1,000 人のオランダの SLE 患者が登録されています。 当科は、現在行われている多施設国際BLISS-BELIVE研究に積極的に参加しています(2)。 この研究に含まれる患者数は 100 名と提案されており、SLE 関連研究における大規模な前向きコホート研究となります。

主な仮説: 自己抗体とケモカインのレベルの組み合わせを使用して、SLE 患者の再発を予測できる可能性があります。