Voorspelling van fakkels bij lupus met auto-antilichamen en chemokines (PROFILE)

Systemische lupus erythematosus (SLE) is een chronische relapsing-remitting auto-immuunziekte met een breed scala aan klinische manifestaties die verschillende organen aantasten. Hoewel de behandeling van lupuspatiënten de afgelopen jaren is verbeterd, ontbreken nauwkeurige modellen voor het voorspellen van ziekteprogressie.

In de klinische praktijk kunnen SLE-patiënten worden onderverdeeld in drie groepen:

1. Een grote groep patiënten heeft een 'rustige' ziekte; na diagnose van SLE en mogelijk een korte inductiebehandeling met corticosteroïden, blijven patiënten jarenlang in een staat van remissie met alleen behandeling met hydroxychloroquine.
2. Een substantiële groep patiënten heeft relapsing-and-remitting ziekte, met voornamelijk huidontsteking maar zonder verdere orgaanbetrokkenheid.
3. Een kleinere groep patiënten heeft een ernstige ontsteking met uitgebreide orgaanbetrokkenheid, waaronder lupus nefritis en neuropsychiatrische SLE (npSLE) als de meest bedreigende complicaties.

Deze stratificatie van patiënten wordt weerspiegeld door de frequentie van ziekenhuisbezoeken. Patiënten met een ernstigere ziekteactiviteit bezoeken vaker de polikliniek en krijgen vaker biologische geneesmiddelen.(1) In het UMC Utrecht bezoeken patiënten van groep 1. normaal gesproken jaarlijks de polikliniek, patiënten van groep 2. 2-4 keer per jaar en patiënten van groep 3. worden vaker gezien. Sommige patiënten met een jarenlang latente ziekte kunnen echter nog steeds een exacerbatie van SLE vertonen, en patiënten met frequente ontstekingsaanvallen kunnen uiteindelijk een remissie bereiken.

Het zou van grote waarde zijn deze patiëntcategorieën al vroeg na de diagnose te kunnen onderscheiden. Dit zou de clinicus helpen bij het identificeren van die patiënten die de polikliniek veilig slechts één keer per jaar kunnen bezoeken, en omgekeerd zou het mogelijk zijn om aan te geven welke patiënten beter moeten worden gecontroleerd. Idealiter zou dit vroege onderscheid ook overeenkomen met behandelbeslissingen, dat wil zeggen intensivering van de behandeling wanneer een opflakkering wordt vermoed, of afbouw van medicatie wanneer er een laag risicoprofiel is. Het uiteindelijke doel zou zijn om clinici in staat te stellen hoogrisicopatiënten te identificeren en ze te behandelen met immunomodulerende therapie voordat er ontstekingsschade is opgetreden, bijvoorbeeld met de combinatie van rituximab en belimumab, zoals momenteel wordt bestudeerd.(2,3) De pathogenese van SLE is zeer complex. Genetische aanleg, pro-inflammatoire en ontstekingsremmende cytokines, auto-antilichamen, afwijkingen in subgroepen van lymfocyten en defecten in de complementsystemen spelen allemaal een vermoedelijke rol bij de ontwikkeling van SLE. Op dit moment ontbreken instrumenten die vroege patiëntstratificatie mogelijk maken. Bovendien zijn - behalve een mogelijk verband tussen stijging van anti-dsDNA-antilichamen en de ontwikkeling van lupus nefritis - geen factoren geïdentificeerd die SLE-opflakkeringen kunnen voorspellen.

Actieve ziekte heeft een grote impact op het leven van SLE-patiënten, omdat bekend is dat het leidt tot een lagere gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven.(4) Vermoeidheid is een belangrijke factor in de door de patiënt gerapporteerde kwaliteit van leven, maar interessant genoeg wordt ziekteactiviteit niet geassocieerd met vermoeidheid.(5) Dit kan leiden tot een discrepantie, waarbij de arts oordeelt dat de ziekteactiviteit van de patiënt onder controle is, terwijl de patiënt nog steeds een grote ziektelast ervaart. Vanwege het ontbreken van objectieve parameters die correleren met door de patiënt gerapporteerde uitkomsten, is deze discrepantie moeilijk te interpreteren voor artsen.

Bij het overwegen van factoren die relevant kunnen zijn voor de risicostratificatie van de patiënt, mag de rol van (nieuwe) auto-antilichamen in de pathogenese van SLE niet over het hoofd worden gezien. Van verschillende auto-antilichamen is aangetoond dat ze diagnostische waarde hebben voor SLE (anti-dsDNA, anti-SmD, anti-Rib-P, anti-PCNA, anti-Chromatine, anti-complement (C1q)) en veranderingen in het niveau van auto-antilichamen kunnen weerspiegelen ziekteactiviteit.(6) De dynamiek van antilichaamniveaus alleen is echter onvoldoende om te worden gebruikt als voorspellers van lupusactiviteit bij individuele patiënten. Bovendien is bekend dat sommige soorten behandelingen, zoals op B-cellen gerichte therapie, de dynamiek van antilichaamniveaus beïnvloeden, waardoor ze moeilijker te interpreteren zijn.

Van sommige chemokinen en matrixmetalloproteasen (MMP's) en hun remmers (TIMP's) is aangetoond dat ze een indicatie geven van subklinisch letsel of ontsteking bij andere ontstekingsziekten en bij nierontsteking.(7-9) Zo bleken CXCL9-spiegels in de urine geassocieerd te zijn met het risico op acute afstoting van niertransplantaten en een achteruitgang van de nierfunctie.(10) Bovendien is aangetoond dat serumspiegels van CXCL10 correleren met lupusactiviteit bij patiënten met SLE.(11) Bovendien hebben urinespiegels van CXCL10 veelbelovende resultaten laten zien bij de vroege detectie van transplantaatafstoting bij niertransplantaties. Momenteel wordt in een internationale gerandomiseerde gecontroleerde studie onderzocht of een vroege behandeling van afstoting, gedetecteerd door CXCL10 in de urine, de resultaten zal verbeteren. (12) Tot nu toe zijn deze urinemarkers niet onderzocht in de context van SLE en lupus nefritis. Dynamische niveaus van deze urinemarkers en de relatie met hun overeenkomstige serumspiegels zouden kunnen dienen als vroege indicatoren van nefritis.

Het primaire doel van deze studie zal zijn om prospectief de voorspellende waarde te evalueren van een combinatie van chemokinen, MMP's/TIMP's en auto-antilichaamniveaus voor het voorspellen van opflakkeringen bij patiënten met SLE. Deze aanpak maakt identificatie van de markers met de beste voorspellende waarde mogelijk.

Als secundair doel zal deze studie onderzoeken of dynamische veranderingen in auto-antilichaam- en chemokineniveaus verschillen tussen patiënten behandeld met of zonder anti-B-celtherapie (bijvoorbeeld met rituximab of belimumab). Bij patiënten die worden behandeld met anti-B-celtherapie worden lagere niveaus van auto-antilichamen waargenomen, wat de combinatie van onderzochte markers zou kunnen beïnvloeden. Tot nu toe is het onduidelijk of de mate van verlaging van auto-antilichaamspiegels na behandeling gecorreleerd is met de werkzaamheid van de behandeling en of veranderingen in auto-antilichaamspiegels bij SLE-patiënten die worden behandeld met anti-B-celtherapie een aanwijzing kunnen zijn voor lupusaanvallen. Dit onderzoek zal inzicht geven in deze relatie.

De relatie van deze biomarkers met door de patiënt gerapporteerde kwaliteit van leven en vermoeidheid zal worden beoordeeld. Deze markeringen kunnen de artsen extra hulpmiddelen bieden voor het interpreteren van de discrepantie tussen objectieve metingen door de arts en de door de patiënt gerapporteerde resultaten.

Dit onderzoek wordt uitgevoerd op de afdeling Reumatologie en Klinische Immunologie in het UMC Utrecht, een derdelijns zorgcentrum met circa 400 patiënten met SLE in zorg. Deze afdeling is zeer ervaren en succesvol in het uitvoeren van grote klinische en translationele studies op het gebied van auto-immuniteit.(13-18) Samen met twee andere Nederlandse academische ziekenhuizen is de Nederlandse SLE-registratie opgericht, waarin niet alleen alle patiënten worden opgenomen die met belimumab worden behandeld, maar inmiddels bijna 1000 Nederlandse SLE-patiënten die minimaal één keer per jaar klinisch worden gevolgd. De afdeling neemt actief deel aan de huidige multicenter internationale BLISS-BELIVE studie.(2) Het voorgestelde aantal patiënten dat in deze studie wordt opgenomen, is 100, waardoor het een grote prospectieve cohortstudie is in SLE-gerelateerd onderzoek.

Hoofdhypothese: Een combinatie van niveaus van auto-antilichamen en chemokinen kan worden gebruikt om opflakkeringen bij SLE-patiënten te voorspellen.