Predição de surtos de lúpus com autoanticorpos e quimiocinas (PROFILE)

O lúpus eritematoso sistêmico (LES) é uma doença autoimune crônica remitente-recorrente com uma ampla gama de manifestações clínicas que afetam vários órgãos. Embora o manejo de pacientes com lúpus tenha melhorado nos últimos anos, faltam modelos precisos para prever a progressão da doença.

Na prática clínica, os pacientes com LES podem ser classificados em três grupos:

1. Um grande grupo de pacientes tem doença "quiescente"; após o diagnóstico de LES e possivelmente um curto tratamento de indução com corticosteróides, os pacientes permanecem em estado de remissão por anos apenas com o tratamento com hidroxicloroquina.
2. Um grupo substancial de pacientes tem doença recidivante e remitente, principalmente com inflamação cutânea, mas sem envolvimento de outros órgãos.
3. Um grupo menor de pacientes tem inflamação grave com envolvimento extenso de órgãos, incluindo nefrite lúpica e LES neuropsiquiátrico (npSLE) como as complicações mais ameaçadoras.

Essa estratificação de pacientes é refletida pela frequência de visitas hospitalares. Pacientes com atividade mais grave da doença têm maior frequência de idas ao ambulatório e recebem mais frequentemente biológicos.(1) No UMC Utrecht, os pacientes do grupo 1 normalmente visitam o ambulatório anualmente, os pacientes do grupo 2 visitam 2 a 4 vezes por ano e os pacientes do grupo 3 são vistos com mais frequência. No entanto, alguns pacientes com doença quiescente por anos ainda podem apresentar uma exacerbação do LES, e pacientes com episódios frequentes de inflamação podem eventualmente atingir um estado de remissão.

Seria de grande valia poder distinguir essas categorias de pacientes logo após o diagnóstico. Isso ajudaria o clínico a identificar aqueles pacientes que podem visitar o ambulatório com segurança apenas uma vez por ano e, ao contrário, seria possível apontar quais pacientes deveriam ser acompanhados mais de perto. Idealmente, essa distinção precoce também corresponderia às decisões de tratamento, ou seja, intensificar o tratamento quando houver suspeita de exacerbação ou diminuir a medicação quando houver um perfil de baixo risco. O objetivo final seria permitir que os médicos identificassem pacientes de alto risco e os tratassem com terapia imunomoduladora antes que qualquer dano inflamatório ocorresse, por exemplo, com a combinação de rituximabe e belimumabe, como está sendo estudado agora.(2,3) A patogênese do LES é altamente complexa. Predisposições genéticas, citocinas pró-inflamatórias e anti-inflamatórias, autoanticorpos, anormalidades do subconjunto de linfócitos, bem como defeitos nos sistemas de complemento, todos têm papéis putativos no desenvolvimento do LES. Atualmente, faltam ferramentas que permitam a estratificação precoce do paciente. Além disso - exceto por uma possível associação de aumento de anticorpos anti-dsDNA e o desenvolvimento de nefrite lúpica - não foram identificados fatores que possam prever surtos de LES.

A doença ativa tem grande impacto na vida dos pacientes com LES, pois sabe-se que resulta em menor qualidade de vida relacionada à saúde.(4) A fadiga é um fator importante na qualidade de vida relatada pelo paciente, mas, curiosamente, a atividade da doença não está associada à fadiga.(5) Isso pode levar a uma discrepância, onde o clínico avalia que a atividade da doença do paciente está sob controle, quando o paciente ainda está enfrentando uma grande carga de doença. Devido à falta de parâmetros objetivos correlacionados com os resultados relatados pelo paciente, essa discrepância é difícil de interpretar para os médicos.

Ao considerar fatores que podem ser relevantes para a estratificação de risco do paciente, o papel dos (novos) autoanticorpos na patogênese do LES não deve ser negligenciado. Vários autoanticorpos demonstraram ter valor diagnóstico para LES (anti-dsDNA, anti-SmD, anti-Rib-P, anti-PCNA, anti-cromatina, anti-complemento (C1q)) e alterações no nível de autoanticorpos podem refletem a atividade da doença.(6) No entanto, a dinâmica dos níveis de anticorpos por si só é insuficiente para ser usada como preditor da atividade lúpica em pacientes individuais. Além disso, sabe-se que alguns tipos de tratamento, como a terapia direcionada às células B, influenciam a dinâmica dos níveis de anticorpos, tornando-os mais difíceis de interpretar.

Algumas quimiocinas e metaloproteases de matriz (MMPs) e seus inibidores (TIMPs) demonstraram fornecer uma indicação de lesão ou inflamação subclínica em outras doenças inflamatórias e na inflamação renal.(7-9) Por exemplo, verificou-se que os níveis urinários de CXCL9 estão associados ao risco de rejeição aguda de transplantes renais e ao declínio da função renal.(10) Além disso, os níveis séricos de CXCL10 demonstraram correlação com a atividade lúpica em pacientes com LES.(11) Além disso, os níveis urinários de CXCL10 mostraram resultados muito promissores na detecção precoce da rejeição de aloenxertos em transplantes renais. Atualmente, um estudo controlado randomizado internacional está investigando se o tratamento precoce da rejeição, detectada pelo CXCL10 urinário, melhorará os resultados. (12) Até o momento, esses marcadores urinários não foram estudados no contexto do LES e da nefrite lúpica. Os níveis dinâmicos desses marcadores de urina e a relação com seus níveis séricos correspondentes podem servir como indicadores precoces de nefrite.

O objetivo principal deste estudo será avaliar prospectivamente o valor preditivo de uma combinação de quimiocinas, MMPs/TIMPs e níveis de autoanticorpos para prever surtos em pacientes com LES. Essa abordagem permite identificar os marcadores com melhor valor preditivo.

Como objetivo secundário, este estudo investigará se as mudanças dinâmicas nos níveis de autoanticorpos e quimiocinas diferem entre pacientes tratados com ou sem terapia anti-célula B (por exemplo, com rituximabe ou belimumabe). Em pacientes tratados com terapia anti-célula B, observam-se níveis mais baixos de autoanticorpos, o que poderia influenciar a combinação de marcadores em estudo. Até agora, não está claro se o grau de redução dos níveis de autoanticorpos após o tratamento está correlacionado com a eficácia do tratamento e se as alterações nos níveis de autoanticorpos em pacientes com LES tratados com terapia anti-célula B podem ser indicativas de surtos de lúpus. Este estudo dará uma visão sobre essa relação.

A relação desses biomarcadores com a qualidade de vida e fadiga relatada pelo paciente será avaliada. Esses marcadores podem fornecer aos médicos ferramentas extras sobre como interpretar a discrepância entre as medições objetivas do médico e os resultados relatados pelo paciente.

Este estudo será realizado no departamento de Reumatologia e Imunologia Clínica da UMC Utrecht, um centro de atendimento terciário com aproximadamente 400 pacientes com LES em atendimento. Este departamento é muito experiente e bem-sucedido na condução de grandes ensaios clínicos e translacionais no campo da autoimunidade.(13-18) Juntamente com outros dois hospitais acadêmicos holandeses, o registro holandês de LES foi fundado, incluindo não apenas todos os pacientes tratados com belimumabe, mas atualmente quase 1.000 pacientes holandeses com LES que estão sendo acompanhados clinicamente pelo menos uma vez por ano. O departamento participa ativamente do atual estudo multicêntrico internacional BLISS-BELIVE.(2) O número proposto de pacientes a serem incluídos neste estudo é de 100, tornando-o um grande estudo de coorte prospectivo em pesquisas relacionadas ao LES.

Hipótese principal: Uma combinação de níveis de autoanticorpos e quimiocinas pode ser usada para prever surtos em pacientes com LES.