자가항체와 케모카인이 있는 루푸스의 발적 예측 (PROFILE)

전신성 홍반성 루푸스(SLE)는 여러 장기에 영향을 미치는 광범위한 임상 증상을 보이는 만성 재발 완화 자가면역 질환입니다. 지난 몇 년 동안 루푸스 환자 관리가 개선되었지만 질병 진행을 예측하기 위한 정확한 모델이 부족합니다.

임상 실습에서 SLE 환자는 세 그룹으로 분류할 수 있습니다.

1. 많은 환자 그룹이 '무부하' 질병을 앓고 있습니다. SLE 진단과 코르티코스테로이드로 짧은 유도 치료를 받은 후 환자는 하이드록시클로로퀸 치료만으로 몇 년 동안 차도 상태를 유지합니다.
2. 상당수의 환자 그룹은 대부분 피부 염증이 있지만 추가 장기 침범은 없는 재발성 및 완화성 질환을 앓고 있습니다.
3. 소규모 환자 그룹은 가장 위협적인 합병증으로 루푸스 신염 및 신경정신과 SLE(npSLE)를 포함하여 광범위한 장기 침범을 동반한 중증 염증이 있습니다.

이러한 환자 계층화는 병원 방문 빈도에 반영됩니다. 질병 활동이 더 심한 환자는 외래 진료소 방문 빈도가 더 높고 생물학적 제제를 더 자주 받습니다.(1) UMC 위트레흐트에서 1군 환자는 보통 1년에 한 번씩 외래를 방문하고, 2군 환자는 1년에 2~4회, 3군 환자는 더 자주 방문한다. 그러나 몇 년 동안 정지기 질환을 앓았던 일부 환자는 여전히 SLE 악화를 나타낼 수 있으며 염증이 자주 발생하는 환자는 결국 차도 상태에 도달할 수 있습니다.

진단 후 초기에 이러한 환자 범주를 구별할 수 있다면 큰 가치가 있을 것입니다. 이는 임상의가 1년에 한 번만 외래를 안전하게 방문할 수 있는 환자를 식별하는 데 도움이 되며, 반대로 어떤 환자를 더 면밀히 모니터링해야 하는지를 지적할 수 있습니다. 이상적으로는 이러한 초기 구분은 치료 결정, 즉 플레어가 의심될 때 치료를 강화하거나 위험 프로필이 낮을 때 약물을 줄이는 것과도 일치합니다. 궁극적인 목표는 임상의가 고위험 환자를 식별하고 염증 손상이 발생하기 전에 예를 들어 현재 연구 중인 리툭시맵과 벨리무맙의 조합으로 면역 조절 요법으로 치료할 수 있도록 하는 것입니다. SLE의 병인은 매우 복잡합니다. 유전적 소인, 전염증성 및 항염증성 사이토카인, 자가항체, 림프구 하위 집합 이상뿐만 아니라 보체 시스템의 결함은 모두 SLE 발달에서 추정되는 역할을 합니다. 현재 초기 환자 계층화를 가능하게 하는 도구가 부족합니다. 또한 - 항-dsDNA-항체 증가와 루푸스 신염 발병의 가능한 연관성을 제외하고 - SLE 발적을 예측할 수 있는 요인은 확인되지 않았습니다.

활성 질환은 건강 관련 삶의 질을 저하시키는 것으로 알려져 있기 때문에 SLE 환자의 삶에 큰 영향을 미칩니다.(4) 피로는 환자가 보고한 삶의 질에 중요한 요소이지만 흥미롭게도 질병 활성도는 피로와 관련이 없습니다.(5) 이로 인해 임상의가 환자의 질병 활동이 통제되고 있다고 평가하지만 환자가 여전히 질병의 큰 부담을 겪고 있는 불일치가 발생할 수 있습니다. 환자가 보고한 결과와 관련된 객관적인 매개변수가 없기 때문에 의사가 이러한 불일치를 해석하기 어렵습니다.

환자 위험 계층화와 관련될 수 있는 요인을 고려할 때 SLE의 병인에서 (신규) 자가항체의 역할을 간과해서는 안 됩니다. 여러 자가항체가 SLE에 대한 진단적 가치가 있는 것으로 나타났습니다(항-dsDNA, 항-SmD, 항-Rib-P, 항-PCNA, 항-크로마틴, 항보체(C1q)). 질병 활동을 반영합니다.(6) 그러나 항체 수준 자체의 역학은 개별 환자에서 루푸스 활동의 예측 인자로 사용하기에는 불충분합니다. 더욱이 B 세포 표적 요법과 같은 일부 유형의 치료는 항체 수준의 역학에 영향을 미쳐 해석하기 어렵게 만드는 것으로 알려져 있습니다.

일부 케모카인 및 매트릭스 메탈로프로테아제(MMP) 및 이들의 억제제(TIMP)는 다른 염증성 질환 및 신장 염증에서 무증상 손상 또는 염증의 징후를 제공하는 것으로 나타났습니다.(7-9) 예를 들어, 요중 CXCL9 수치는 신장 이식의 급성 거부 위험 및 신장 기능 저하와 관련이 있는 것으로 밝혀졌습니다.(10) 또한, CXCL10의 혈청 수치는 SLE 환자의 루푸스 활동과 상관관계가 있는 것으로 나타났습니다.(11) 또한, CXCL10의 소변 수치는 신장 이식에서 동종이식 거부반응의 조기 발견에 매우 유망한 결과를 보여주었습니다. 현재 요로 CXCL10으로 검출된 거부 반응의 조기 치료가 결과를 개선할 수 있는지에 대한 국제 무작위 대조 시험이 조사되고 있습니다. (12) 아직까지는 SLE 및 루푸스 신염과 관련하여 이러한 소변 표지자가 연구되지 않았습니다. 이러한 소변 마커의 동적 수준과 해당 혈청 수준과의 관계는 신염의 초기 지표가 될 수 있습니다.

이 연구의 주요 목적은 SLE 환자의 발적을 예측하기 위한 케모카인, MMP/TIMP 및 자가항체 수준의 조합의 예측 가치를 전향적으로 평가하는 것입니다. 이 접근 방식을 통해 최상의 예측 값으로 마커를 식별할 수 있습니다.

2차 목적으로 이 연구는 항B세포 요법(예: 리툭시맙 또는 벨리무맙)을 사용하거나 사용하지 않는 환자 간에 자가항체 및 케모카인 수준의 동적 변화가 다른지 여부를 조사할 것입니다. 항-B 세포 요법으로 치료받은 환자에서 낮은 자가항체 수치가 관찰되며, 이는 연구 중인 마커의 조합에 영향을 미칠 수 있습니다. 지금까지 치료 후 자가항체 수준을 낮추는 정도가 치료 효능과 상관관계가 있는지, 항B세포 요법으로 치료받은 SLE 환자의 자가항체 수준 변화가 루푸스 발적을 나타낼 수 있는지 여부는 불분명했습니다. 이 연구는 이러한 관계에 대한 통찰력을 제공할 것입니다.

환자가 보고한 삶의 질 및 피로와 이들 바이오마커의 관계를 평가할 것이다. 이러한 마커는 의사의 객관적인 측정과 환자가 보고한 결과 간의 불일치를 해석하는 방법에 대한 추가 도구를 의사에게 제공할 수 있습니다.

이 연구는 치료 중인 SLE 환자 약 400명이 있는 3차 진료 센터인 UMC Utrecht의 류마티스학 및 임상 면역학과에서 수행될 것입니다. 이 부서는 자가면역 분야에서 대규모 임상 및 중개 시험을 수행한 경험이 풍부하고 성공적입니다.(13-18) 두 개의 다른 네덜란드 학술 병원과 함께 벨리무맙으로 치료받는 모든 환자뿐만 아니라 현재 거의 1000명의 네덜란드 SLE 환자를 포함하여 네덜란드 SLE 레지스트리가 설립되었으며, 이들은 적어도 1년에 한 번 임상적으로 추적되고 있습니다. 부서는 현재 다중 센터 국제 BLISS-BELIVE 연구에 적극적으로 참여하고 있습니다.(2) 이 연구에 포함되도록 제안된 환자 수는 100명이며, 이는 SLE 관련 연구에서 대규모 전향적 코호트 연구입니다.

주요 가설: SLE 환자의 발적을 예측하기 위해 자가항체와 케모카인 수준의 조합을 사용할 수 있습니다.