A lupus fellángolásának előrejelzése autoantitestekkel és kemokinekkel (PROFILE)

A szisztémás lupus erythematosus (SLE) egy krónikus, visszaeső-remittáló autoimmun betegség, amely számos szervet érintő klinikai megnyilvánulásokkal jár. Bár a lupusz betegek kezelése javult az elmúlt években, hiányoznak a betegség progressziójának előrejelzésére szolgáló pontos modellek.

A klinikai gyakorlatban az SLE betegek három csoportba sorolhatók:

1. A betegek nagy csoportja „nyugalmi” betegségben szenved; Az SLE diagnózisa és esetleg egy rövid kortikoszteroidos indukciós kezelés után a betegek évekig remisszióban maradnak, ha csak hidroxiklorokin kezelést kapnak.
2. A betegek jelentős csoportja kiújuló és remittáló betegségben szenved, többnyire bőrgyulladással, de további szervi érintettség nélkül.
3. A betegek egy kisebb csoportja súlyos gyulladásban szenved, kiterjedt szervi érintettséggel, beleértve a lupus nephritist és a neuropszichiátriai SLE-t (npSLE), mint a legveszélyesebb szövődményeket.

A betegek ezen rétegződését tükrözi a kórházi látogatások gyakorisága. A súlyosabb betegségaktivitású betegek gyakrabban keresik fel a járóbeteg-szakrendelést, és gyakrabban kapnak biológiai vizsgálatot.(1) Az UMC Utrechtben az 1. csoportba tartozó betegek általában évente, a 2. csoportba tartozó betegek évente 2-4 alkalommal, a 3. csoportba tartozó betegek pedig gyakrabban látogatnak el a rendelőbe. Azonban néhány, évek óta nyugalmi betegségben szenvedő betegnél még mindig előfordulhat az SLE exacerbációja, és a gyakori gyulladásos rohamokban szenvedő betegek végül elérhetik a remissziós állapotot.

Nagy érték lenne, ha a diagnózis után korán meg tudnánk különböztetni ezeket a betegkategóriákat. Ez segítené az orvost abban, hogy azonosítsa azokat a betegeket, akik évente csak egyszer fordulhatnak biztonságosan a járóbeteg-szakrendelésre, és fordítva, rávilágíthatna arra, hogy mely betegeket kell fokozottan ellenőrizni. Ideális esetben ez a korai megkülönböztetés megfelelne a kezelési döntéseknek is, azaz a kezelés intenzitásának, ha fellángolások merülnek fel, vagy a gyógyszeres kezelés csökkentésével, ha alacsony a kockázati profil. A végső cél az lenne, hogy a klinikusok képesek legyenek azonosítani a magas kockázatú betegeket, és immunmoduláló terápiával kezelni őket, mielőtt bármilyen gyulladásos károsodás bekövetkezne, például a rituximab és a belimumab kombinációjával, ahogyan jelenleg is vizsgálják (2,3). Az SLE patogenezise rendkívül összetett. A genetikai hajlamoknak, a proinflammatorikus és gyulladásgátló citokineknek, az autoantitesteknek, a limfocita alcsoport-rendellenességeknek, valamint a komplementrendszer hibáinak mind-mind szerepe van az SLE kialakulásában. Jelenleg hiányoznak azok az eszközök, amelyek lehetővé teszik a betegek korai rétegzését. Továbbá - az anti-dsDNS-antitestek növekedésének és a lupus nephritis kialakulásának lehetséges összefüggését leszámítva - nem azonosítottak olyan tényezőket, amelyek előre jeleznék az SLE fellángolását.

Az aktív betegség nagy hatással van az SLE-betegek életére, mivel köztudottan az egészséggel összefüggő életminőség romlását eredményezi.(4) A fáradtság fontos tényező a betegek életminőségében, de érdekes módon a betegség aktivitása nincs összefüggésben a fáradtsággal.(5) Ez eltéréshez vezethet, ahol a klinikus úgy értékeli, hogy a beteg betegségtevékenysége kontroll alatt van, és ahol a beteg még mindig nagy betegségteherrel küzd. A betegek által jelentett eredményekkel korreláló objektív paraméterek hiánya miatt ez az eltérés nehezen értelmezhető az orvosok számára.

Ha figyelembe vesszük azokat a tényezőket, amelyek relevánsak lehetnek a betegek kockázati rétegződése szempontjából, nem szabad figyelmen kívül hagyni az (új) autoantitestek szerepét az SLE patogenezisében. Számos autoantitest bizonyítottan diagnosztikus értékű az SLE esetében (anti-dsDNA, anti-SmD, anti-Rib-P, anti-PCNA, anti-chromatin, anti-complement (C1q)), és az autoantitestek szintjének változásai tükrözik a betegség aktivitását.(6) Az antitestszintek dinamikája azonban önmagában nem elegendő ahhoz, hogy az egyes betegek lupus aktivitásának előrejelzőjeként lehessen használni. Ezen túlmenően, bizonyos típusú kezelésekről, például a B-sejtes célzott terápiáról ismert, hogy befolyásolja az antitestszintek dinamikáját, és megnehezíti azok értelmezését.

Egyes kemokinek és mátrix metalloproteázok (MMP-k) és inhibitoraik (TIMP-k) kimutatták, hogy más gyulladásos betegségek és vesegyulladás esetén szubklinikai sérülést vagy gyulladást jeleznek.(7-9) Például azt találták, hogy a vizelet CXCL9 szintje összefüggésbe hozható a veseátültetések akut kilökődésének kockázatával és a vesefunkció romlásával (10). Ezenkívül kimutatták, hogy a CXCL10 szérumszintje korrelál a lupus aktivitással SLE-ben szenvedő betegeknél.(11) Ezenkívül a CXCL10 vizeletben mért szintjei nagyon ígéretes eredményeket mutattak az allograft kilökődésének korai felismerésében vesetranszplantátumok esetén. Jelenleg egy nemzetközi randomizált, kontrollált vizsgálatban vizsgálják, hogy a vizelet-CXCL10 által kimutatott kilökődés korai kezelése javítja-e az eredményeket. (12) Ezeket a vizelet markereket mindeddig nem vizsgálták az SLE és a lupus nephritis összefüggésében. Ezen vizeletmarkerek dinamikus szintje és a megfelelő szérumszintekhez való viszonya a nephritis korai indikátoraként szolgálhat.

E tanulmány elsődleges célja a kemokinek, MMP-k/TIMP-k és autoantitest-szintek kombinációjának prediktív értékének prospektív értékelése az SLE-ben szenvedő betegek fellángolásának előrejelzéséhez. Ez a megközelítés lehetővé teszi a legjobb prediktív értékkel rendelkező markerek azonosítását.

Másodlagos célként ez a tanulmány azt vizsgálja, hogy az autoantitest- és kemokinszintek dinamikus változásai eltérnek-e az anti-B-sejt-terápiával (például rituximabbal vagy belimumabbal) kezelt betegek között. Az anti-B-sejt terápiával kezelt betegeknél alacsonyabb autoantitest szintet figyeltek meg, ami befolyásolhatja a vizsgált markerek kombinációját. Ez idáig nem világos, hogy a kezelés utáni autoantitestszint-csökkenés mértéke összefüggésben áll-e a kezelés hatékonyságával, és hogy az anti-B-sejt terápiával kezelt SLE-betegek autoantitestszintjének változása jelezheti-e a lupus fellángolását. Ez a tanulmány betekintést nyújt ebbe a kapcsolatba.

Felmérik ezeknek a biomarkereknek a kapcsolatát a betegek életminőségével és fáradtságával. Ezek a markerek további eszközöket adhatnak az orvosoknak ahhoz, hogy hogyan értelmezzék az orvos által végzett objektív mérések és a betegek által jelentett eredmények közötti eltérést.

Ezt a vizsgálatot az UMC Utrecht Reumatológiai és Klinikai Immunológiai Osztályán végzik el, egy felsőfokú ellátási központban, ahol körülbelül 400 SLE-s beteget ápolnak. Ez az osztály nagyon tapasztalt és sikeres nagy klinikai és transzlációs vizsgálatok lefolytatásában az autoimmunitás területén.(13-18) Két másik holland akadémiai kórházzal együtt megalapították a holland SLE-regisztert, amely nemcsak az összes belimumabbal kezelt beteget tartalmazza, hanem jelenleg közel 1000 holland SLE-beteget, akiket évente legalább egyszer klinikailag követnek. A tanszék aktívan részt vesz a jelenlegi többközpontú nemzetközi BLISS-BELIVE tanulmányban.(2) A vizsgálatba bevonandó betegek javasolt száma 100, így ez egy nagy prospektív kohorsz vizsgálat az SLE-vel kapcsolatos kutatásokban.

Fő hipotézis: Az autoantitestek és kemokinek szintjének kombinációja felhasználható az SLE-betegek fellángolásának előrejelzésére.