Ennakkoennuste lupuksen leimahduksista autovasta-aineiden ja kemokiinien kanssa (PROFILE)

Systeeminen lupus erythematosus (SLE) on krooninen uusiutuva ja remittoiva autoimmuunisairaus, jolla on laaja valikoima kliinisiä ilmenemismuotoja, jotka vaikuttavat useisiin elimiin. Vaikka lupuspotilaiden hoito on parantunut viime vuosina, tarkkoja malleja taudin etenemisen ennustamiseksi ei ole.

Kliinisessä käytännössä SLE-potilaat voidaan jakaa kolmeen ryhmään:

1. Suurella ryhmällä potilaita on "levoton" sairaus; SLE-diagnoosin ja mahdollisesti lyhyen kortikosteroidihoidon induktiohoidon jälkeen potilaat pysyvät remissiotilassa vuosia käyttämällä vain hydroksiklorokiinihoitoa.
2. Huomattavalla ryhmällä potilaita on uusiutuva ja etenevä sairaus, johon liittyy enimmäkseen ihotulehdus, mutta ilman muita elinten vaurioita.
3. Pienemmällä ryhmällä potilaita on vakava tulehdus, johon liittyy laaja elinten vaikutus, mukaan lukien lupus nefriitti ja neuropsykiatrinen SLE (npSLE) uhkaavimpina komplikaatioina.

Tämä potilaiden jakautuminen näkyy sairaalakäyntien tiheydessä. Potilaat, joilla on vakavampi sairaus, käyvät useammin poliklinikalla, ja he saavat useammin biologisia lääkkeitä.(1) Utrechtin UMC:ssä ryhmän 1. potilaat käyvät poliklinikalla yleensä vuosittain, ryhmän 2. potilaat 2-4 kertaa vuodessa ja ryhmän 3. potilaat tavataan useammin. Kuitenkin joillakin potilailla, joilla on vuosia lepotilassa sairaus, voi silti esiintyä SLE:n pahenemista, ja potilaat, joilla on usein tulehduskohtauksia, voivat lopulta saavuttaa remissiotilan.

Olisi erittäin tärkeää pystyä erottamaan nämä potilasryhmät varhain diagnoosin jälkeen. Tämä auttaisi kliinikkoa tunnistamaan ne potilaat, jotka voivat turvallisesti käydä poliklinikalla vain kerran vuodessa, ja päinvastoin olisi mahdollista osoittaa, keitä potilaita tulisi seurata tarkemmin. Ihannetapauksessa tämä varhainen erottelu vastaisi myös hoitopäätöksiä, eli hoidon tehostamista, kun epäillään pahenemista, tai lääkityksen vähentämistä, kun riskiprofiili on pieni. Lopullisena tavoitteena olisi mahdollistaa kliinikoille mahdollisuus tunnistaa suuren riskin potilaat ja hoitaa heitä immunomoduloivalla hoidolla ennen kuin tulehdusvaurioita on ilmennyt, esimerkiksi rituksimabin ja belimumabin yhdistelmällä, kuten parhaillaan tutkitaan.(2,3) SLE:n patogeneesi on erittäin monimutkainen. Geneettisillä alttiuksilla, proinflammatorisilla ja anti-inflammatorisilla sytokiineilla, autovasta-aineilla, lymfosyyttien alajoukon poikkeavuuksilla sekä komplementtijärjestelmien puutteella on kaikilla oletettu rooli SLE:n kehittymisessä. Tällä hetkellä puuttuu työkaluja, jotka mahdollistaisivat potilaan varhaisen kerrostumisen. Lisäksi - lukuun ottamatta mahdollista yhteyttä anti-dsDNA-vasta-aineiden lisääntymiseen ja lupus-nefriitin kehittymiseen - tekijöitä, jotka voisivat ennustaa SLE:n puhkeamista, ei ole tunnistettu.

Aktiivisella sairaudella on suuri vaikutus SLE-potilaiden elämään, koska sen tiedetään heikentävän terveyteen liittyvää elämänlaatua.(4) Väsymys on tärkeä tekijä potilaiden raportoimassa elämänlaadussa, mutta mielenkiintoista kyllä, sairauden aktiivisuus ei liity väsymykseen.(5) Tämä voi johtaa ristiriitaan, jossa kliinikko arvioi potilaan sairauden aktiivisuuden olevan hallinnassa, missä potilaalla on edelleen suuri sairaustaakka. Potilaiden raportoimien tulosten kanssa korreloivien objektiivisten parametrien puuttumisen vuoksi tätä eroa on lääkäreiden vaikea tulkita.

Kun tarkastellaan tekijöitä, jotka voivat olla merkityksellisiä potilaan riskin jakautumisen kannalta, (uusien) autovasta-aineiden roolia SLE:n patogeneesissä ei pidä jättää huomiotta. Useilla autovasta-aineilla on osoitettu olevan diagnostisia arvoja SLE:lle (anti-dsDNA, anti-SmD, anti-Rib-P, anti-PCNA, anti-kromatiini, anti-komplementti (C1q)), ja muutokset autovasta-ainetasossa voivat kuvastaa taudin aktiivisuutta.(6) Vasta-ainetasojen dynamiikka ei kuitenkaan yksinään riitä käytettäväksi lupusaktiivisuuden ennustajana yksittäisillä potilailla. Lisäksi joidenkin hoitomuotojen, kuten B-soluihin kohdistetun hoidon, tiedetään vaikuttavan vasta-ainetasojen dynamiikkaan, mikä tekee niistä vaikeampia tulkita.

Joidenkin kemokiinien ja matriksimetalloproteaasien (MMP) ja niiden estäjien (TIMP:t) on osoitettu osoittavan subkliinisen vaurion tai tulehduksen muissa tulehdussairauksissa ja munuaistulehduksessa.(7-9) Esimerkiksi virtsan CXCL9-tasojen havaittiin liittyvän munuaisensiirron akuutin hylkimisreaktion riskiin ja munuaisten toiminnan heikkenemiseen.(10) Lisäksi seerumin CXCL10-tasojen on osoitettu korreloivan lupus-aktiivisuuden kanssa SLE-potilailla.(11) Lisäksi CXCL10-virtsan tasot ovat osoittaneet erittäin lupaavia tuloksia allograftin hylkimisen varhaisessa havaitsemisessa munuaissiirroissa. Tällä hetkellä tutkitaan kansainvälisessä satunnaistetussa kontrolloidussa tutkimuksessa, parantaako virtsan CXCL10:n havaitseman hylkimisreaktion varhainen hoito tuloksia. (12) Tähän mennessä näitä virtsan merkkiaineita ei ole tutkittu SLE:n ja lupus-nefriitin yhteydessä. Näiden virtsan merkkiaineiden dynaamiset tasot ja suhde niitä vastaaviin seerumitasoihin voisivat toimia munuaistulehduksen varhaisina indikaattoreina.

Tämän tutkimuksen ensisijaisena tavoitteena on arvioida kemokiinien, MMP:iden/TIMP:iden ja autovasta-ainetasojen yhdistelmän ennakoivaa arvoa SLE-potilaiden pahenemisvaiheiden ennustamiseksi. Tämä lähestymistapa mahdollistaa parhaan ennustusarvon omaavien merkkien tunnistamisen.

Toissijaisena tavoitteena tässä tutkimuksessa tutkitaan, eroavatko dynaamiset muutokset autovasta-aine- ja kemokiinitasoissa potilailla, joita hoidetaan anti-B-soluhoidolla (esimerkiksi rituksimabilla tai belimumabilla) tai ilman sitä. Anti-B-soluhoidolla hoidetuilla potilailla havaitaan alhaisempia autovasta-ainetasoja, mikä saattaa vaikuttaa tutkittavien markkerien yhdistelmään. Toistaiseksi on epäselvää, korreloiko autovasta-ainetasojen alenemisen aste hoidon jälkeen hoidon tehokkuuden kanssa ja voivatko muutokset autovasta-ainetasoissa anti-B-soluhoidolla hoidetuilla SLE-potilailla olla osoitus lupuksen pahenemisesta. Tämä tutkimus antaa käsityksen tästä suhteesta.

Näiden biomarkkerien suhdetta potilaan raportoimaan elämänlaatuun ja väsymykseen arvioidaan. Nämä markkerit voivat tarjota lääkäreille lisätyökaluja, joiden avulla voidaan tulkita lääkärin objektiivisten mittausten ja potilaan raportoimien tulosten välistä eroa.

Tämä tutkimus suoritetaan UMC Utrechtin reumatologian ja kliinisen immunologian osastolla, korkea-asteen hoitokeskuksessa, jossa hoidetaan noin 400 SLE-potilasta. Tämä osasto on erittäin kokenut ja onnistunut suorittamaan suuria kliinisiä ja translaatiotutkimuksia autoimmuniteetin alalla.(13-18) Yhdessä kahden muun hollantilaisen akateemisen sairaalan kanssa perustettiin hollantilainen SLE-rekisteri, joka sisältää paitsi kaikki belimumabilla hoidetut potilaat, myös tällä hetkellä lähes 1000 hollantilaista SLE-potilasta, joita seurataan kliinisesti vähintään kerran vuodessa. Laitos osallistuu aktiivisesti meneillään olevaan kansainväliseen monikeskustutkimukseen BLISS-BELIVE.(2) Tähän tutkimukseen ehdotettu potilaiden lukumäärä on 100, joten se on laaja prospektiivinen kohorttitutkimus SLE-tutkimuksessa.

Päähypoteesi: Autovasta-ainetasojen ja kemokiinien yhdistelmää voidaan käyttää ennakoimaan pahenemisvaiheita SLE-potilailla.