Prédiction des poussées dans le lupus avec auto-anticorps et chimiokines (PROFILE)

Le lupus érythémateux disséminé (LES) est une maladie auto-immune chronique récurrente-rémittente avec un large éventail de manifestations cliniques affectant plusieurs organes. Bien que la prise en charge des patients atteints de lupus se soit améliorée au cours des dernières années, des modèles précis pour prédire la progression de la maladie font défaut.

En pratique clinique, les patients atteints de LED peuvent être classés en trois groupes :

1. Un grand groupe de patients a une maladie «quiescente»; après le diagnostic de LES et éventuellement un traitement d'induction court par corticoïdes, les patients restent en état de rémission pendant des années avec un traitement à l'hydroxychloroquine uniquement.
2. Un groupe important de patients a une maladie récurrente et rémittente, avec une inflammation principalement cutanée mais sans autre atteinte des organes.
3. Un plus petit groupe de patients présente une inflammation sévère avec une atteinte importante des organes, y compris la néphrite lupique et le LED neuropsychiatrique (npSLE) comme complications les plus menaçantes.

Cette stratification des patients se reflète dans la fréquence des visites à l'hôpital. Les patients dont l'activité de la maladie est plus grave ont une fréquence plus élevée de visites à la clinique externe et reçoivent plus fréquemment des produits biologiques.(1) Dans l'UMC Utrecht, les patients du groupe 1. visitent normalement la clinique externe une fois par an, les patients du groupe 2. visitent 2 à 4 fois par an et les patients du groupe 3. sont vus plus fréquemment. Cependant, certains patients atteints d'une maladie quiescente depuis des années peuvent encore présenter une exacerbation du LES, et les patients présentant de fréquents épisodes d'inflammation peuvent éventuellement atteindre un état de rémission.

Il serait très utile de pouvoir distinguer ces catégories de patients tôt après le diagnostic. Cela aiderait le clinicien à identifier les patients qui ne peuvent se rendre en sécurité à la clinique externe qu'une fois par an, et inversement, il serait possible d'indiquer quels patients doivent être surveillés de plus près. Idéalement, cette distinction précoce correspondrait également aux décisions de traitement, c'est-à-dire intensifier le traitement lorsqu'une poussée est suspectée ou réduire progressivement la médication lorsque le profil de risque est faible. L'objectif ultime serait de permettre aux cliniciens d'identifier les patients à haut risque et de les traiter avec une thérapie immunomodulatrice avant que tout dommage inflammatoire ne se produise, par exemple avec la combinaison de rituximab et de belimumab telle qu'elle est actuellement à l'étude.(2,3) La pathogenèse du LES est très complexe. Les prédispositions génétiques, les cytokines pro-inflammatoires et anti-inflammatoires, les auto-anticorps, les anomalies des sous-ensembles lymphocytaires ainsi que les défauts des systèmes du complément ont tous un rôle putatif dans le développement du LES. À l'heure actuelle, les outils permettant une stratification précoce des patients font défaut. De plus, à l'exception d'une éventuelle association entre l'augmentation des anticorps anti-dsDNA et le développement d'une néphrite lupique, les facteurs prédictifs des poussées de LES n'ont pas été identifiés.

La maladie active a un impact important sur la vie des patients atteints de LED, car elle est connue pour entraîner une qualité de vie liée à la santé inférieure.(4) La fatigue est un facteur important dans la qualité de vie rapportée par les patients, mais il est intéressant de noter que l'activité de la maladie n'est pas associée à la fatigue.(5) Cela peut conduire à une divergence, où le clinicien évalue l'activité de la maladie du patient comme étant sous contrôle, où le patient subit toujours un lourd fardeau de maladie. En raison du manque de paramètres objectifs en corrélation avec les résultats rapportés par les patients, cet écart est difficile à interpréter pour les médecins.

Lors de l'examen des facteurs qui peuvent être pertinents pour la stratification du risque du patient, le rôle des (nouveaux) auto-anticorps dans la pathogenèse du LED ne doit pas être négligé. Plusieurs auto-anticorps se sont révélés avoir une valeur diagnostique pour le LES (anti-dsDNA, anti-SmD, anti-Rib-P, anti-PCNA, anti-Chromatin, anti-complément (C1q)) et des modifications du niveau d'auto-anticorps peuvent reflètent l'activité de la maladie.(6) Cependant, la dynamique des niveaux d'anticorps à elle seule est insuffisante pour être utilisée comme prédicteur de l'activité du lupus chez des patients individuels. De plus, certains types de traitement, tels que la thérapie ciblée sur les lymphocytes B, sont connus pour influencer la dynamique des niveaux d'anticorps, ce qui les rend plus difficiles à interpréter.

Il a été démontré que certaines chimiokines et métalloprotéases matricielles (MMP) et leurs inhibiteurs (TIMP) fournissent une indication de lésion ou d'inflammation subclinique dans d'autres maladies inflammatoires et dans l'inflammation rénale.(7-9) Par exemple, les taux urinaires de CXCL9 se sont avérés associés à un risque de rejet aigu de greffe rénale et à une diminution de la fonction rénale.(10) De plus, il a été démontré que les taux sériques de CXCL10 sont corrélés à l'activité lupique chez les patients atteints de LES.(11) De plus, les taux urinaires de CXCL10 ont montré des résultats très prometteurs dans la détection précoce du rejet d'allogreffe dans les greffes de rein. Actuellement, un essai contrôlé randomisé international étudie si un traitement précoce du rejet, détecté par CXCL10 urinaire, améliorera les résultats. (12) Pour l'instant, ces marqueurs urinaires n'ont pas été étudiés dans le cadre du LES et de la néphrite lupique. Les niveaux dynamiques de ces marqueurs urinaires et la relation avec leurs niveaux sériques correspondants pourraient servir d'indicateurs précoces de néphrite.

L'objectif principal de cette étude sera d'évaluer de manière prospective la valeur prédictive d'une combinaison de chimiokines, de MMP/TIMP et de niveaux d'auto-anticorps pour prédire les poussées chez les patients atteints de LES. Cette approche permet d'identifier les marqueurs ayant la meilleure valeur prédictive.

En tant qu'objectif secondaire, cette étude examinera si les changements dynamiques des niveaux d'auto-anticorps et de chimiokines diffèrent entre les patients traités avec ou sans thérapie anti-cellules B (par exemple, avec le rituximab ou le belimumab). Chez les patients traités par thérapie anti-cellules B, des taux d'auto-anticorps plus faibles sont observés, ce qui pourrait influencer la combinaison de marqueurs à l'étude. Jusqu'à présent, il n'est pas clair si le degré d'abaissement des niveaux d'auto-anticorps après le traitement est corrélé à l'efficacité du traitement et si les modifications des niveaux d'auto-anticorps chez les patients atteints de LES traités par une thérapie anti-cellules B peuvent indiquer des poussées de lupus. Cette étude donnera un aperçu de cette relation.

La relation entre ces biomarqueurs et la qualité de vie et la fatigue signalées par les patients sera évaluée. Ces marqueurs pourraient fournir aux médecins des outils supplémentaires sur la façon d'interpréter l'écart entre les mesures objectives par le médecin et les résultats rapportés par le patient.

Cette étude sera menée dans le département de rhumatologie et d'immunologie clinique de l'UMC Utrecht, un centre de soins tertiaires avec environ 400 patients atteints de LED en soins. Ce département est très expérimenté et a réussi à mener de grands essais cliniques et translationnels dans le domaine de l'auto-immunité.(13-18) En collaboration avec deux autres hôpitaux universitaires néerlandais, le registre néerlandais du LED a été fondé, comprenant non seulement tous les patients traités par belimumab, mais actuellement près de 1000 patients néerlandais atteints de LED qui sont suivis cliniquement au moins une fois par an. Le département participe activement à l'étude internationale multicentrique en cours BLISS-BELIVE.(2) Le nombre proposé de patients à inclure dans cette étude est de 100, ce qui en fait une vaste étude de cohorte prospective dans la recherche liée au LES.

Hypothèse principale : Une combinaison de niveaux d'auto-anticorps et de chimiokines peut être utilisée pour prédire les poussées chez les patients atteints de LES.