Przewidywanie płomieni w toczniu z autoprzeciwciałami i chemokinami (PROFILE)

Toczeń rumieniowaty układowy (SLE) jest przewlekłą, ustępująco-nawrotową chorobą autoimmunologiczną z szeroką gamą objawów klinicznych wpływających na kilka narządów. Chociaż zarządzanie pacjentami z toczniem poprawiło się w ostatnich latach, brakuje dokładnych modeli do przewidywania postępu choroby.

W praktyce klinicznej pacjentów z SLE można podzielić na trzy grupy:

1. Duża grupa pacjentów ma chorobę „uśpioną”; po rozpoznaniu SLE i ewentualnie krótkim leczeniu indukcyjnym kortykosteroidami, pacjenci pozostają w stanie remisji przez wiele lat przy leczeniu wyłącznie hydroksychlorochiną.
2. Znaczna grupa pacjentów cierpi na nawroty i remisję choroby, głównie z zapaleniem skóry, ale bez dalszego zajęcia narządów.
3. Mniejsza grupa pacjentów ma ciężkie zapalenie z rozległym zajęciem narządów, w tym toczniowe zapalenie nerek i neuropsychiatryczne SLE (npSLE) jako najbardziej groźne powikłania.

To rozwarstwienie pacjentów znajduje odzwierciedlenie w częstości wizyt w szpitalu. Pacjenci z cięższą aktywnością choroby częściej zgłaszają się do poradni i częściej otrzymują leki biologiczne.(1) W UMC Utrecht pacjenci z grupy 1. zwykle odwiedzają ambulatorium raz w roku, pacjenci z grupy 2. odwiedzają 2-4 razy w roku, a pacjenci z grupy 3. częściej. Jednak u niektórych pacjentów z chorobą uśpioną przez lata nadal może występować zaostrzenie SLE, a pacjenci z częstymi napadami zapalenia mogą ostatecznie osiągnąć stan remisji.

Możliwość rozróżnienia tych kategorii pacjentów na wczesnym etapie po postawieniu diagnozy byłaby bardzo cenna. Pomogłoby to klinicyście zidentyfikować tych pacjentów, którzy mogą bezpiecznie odwiedzić przychodnię tylko raz w roku i odwrotnie, byłoby możliwe wskazanie, którzy pacjenci powinni być dokładniej monitorowani. Idealnie, to wczesne rozróżnienie odpowiadałoby również decyzjom dotyczącym leczenia, to znaczy intensyfikacji leczenia, gdy podejrzewa się zaostrzenie lub zmniejszania dawki, gdy profil ryzyka jest niski. Ostatecznym celem byłoby umożliwienie klinicystom identyfikacji pacjentów wysokiego ryzyka i leczenia ich terapią immunomodulującą, zanim wystąpią jakiekolwiek uszkodzenia zapalne, na przykład za pomocą kombinacji rytuksymabu i belimumabu, co jest obecnie badane.(2,3) Patogeneza SLE jest bardzo złożona. Predyspozycje genetyczne, cytokiny prozapalne i przeciwzapalne, autoprzeciwciała, nieprawidłowości podzbioru limfocytów, jak również defekty w układach dopełniacza mają przypuszczalną rolę w rozwoju SLE. Obecnie brakuje narzędzi umożliwiających wczesną stratyfikację pacjentów. Ponadto - z wyjątkiem możliwego związku wzrostu w przeciwciałach anty-dsDNA i rozwoju zapalenia nerek tocznia - czynniki , które mogą przewidzieć płomienie SLE nie zostały zidentyfikowane.

Aktywna choroba ma duży wpływ na życie pacjentów z SLE, ponieważ wiadomo, że powoduje ona niższą jakość życia związaną ze zdrowiem.(4) Zmęczenie jest ważnym czynnikiem wpływającym na jakość życia zgłaszaną przez pacjentów, ale co ciekawe, aktywność choroby nie jest związana ze zmęczeniem.(5) Może to prowadzić do rozbieżności, gdy klinicysta ocenia, że ​​aktywność choroby pacjenta jest pod kontrolą, a pacjent nadal doświadcza dużego ciężaru choroby. Ze względu na brak obiektywnych parametrów korelujących z wynikami zgłaszanymi przez pacjentów, rozbieżność ta jest trudna do interpretacji przez lekarzy.

Rozważając czynniki, które mogą być istotne dla stratyfikacji ryzyka pacjenta, nie należy przeoczyć roli (nowych) autoprzeciwciał w patogenezie SLE. Wykazano, że kilka autoprzeciwciał ma wartość diagnostyczną dla SLE (anty-dsDNA, anty-SmD, anty-Rib-P, anty-PCNA, anty-chromatyna, anty-dopełniacz (C1q)) i zmiany w poziomie autoprzeciwciał mogą odzwierciedlają aktywność choroby.(6) Jednak sama dynamika poziomów przeciwciał jest niewystarczająca, aby można ją było wykorzystać jako predyktory aktywności tocznia u poszczególnych pacjentów. Ponadto wiadomo, że niektóre rodzaje leczenia, takie jak terapia ukierunkowana na komórki B, wpływają na dynamikę poziomów przeciwciał, co utrudnia ich interpretację.

Wykazano, że niektóre chemokiny i metaloproteazy macierzy (MMP) oraz ich inhibitory (TIMP) wskazują na subkliniczne uszkodzenie lub zapalenie w innych chorobach zapalnych i zapaleniu nerek.(7-9) Na przykład stwierdzono, że poziomy CXCL9 w moczu są związane z ryzykiem ostrego odrzucenia przeszczepu nerki i pogorszeniem czynności nerek.(10) Ponadto wykazano, że poziomy CXCL10 w surowicy korelują z aktywnością tocznia u pacjentów z SLE.(11) Ponadto, poziomy CXCL10 w moczu wykazały bardzo obiecujące wyniki we wczesnym wykrywaniu odrzucenia alloprzeszczepu w przeszczepach nerki. Obecnie międzynarodowe randomizowane badanie kontrolowane bada, czy wczesne leczenie odrzucenia, wykrytego przez CXCL10 w moczu, poprawi wyniki. (12) Jak dotąd, te markery moczu nie były studiowane w kontekście SLE i toczniowego zapalenia nerek. Dynamiczne poziomy tych markerów w moczu i ich związek z odpowiadającymi im poziomami w surowicy mogą służyć jako wczesne wskaźniki zapalenia nerek.

Podstawowym celem tych studiów będzie prospektywna ocena wartości predykcyjnej kombinacji chemokin, MMPs/TIMPs i poziomów autoprzeciwciał dla przewidywania płomieni u pacjentów ze SLE. Takie podejście pozwala na identyfikację markerów o najlepszej wartości predykcyjnej.

Jako cel drugorzędny, badanie to zbada, czy dynamiczne zmiany poziomów autoprzeciwciał i chemokin różnią się między pacjentami leczonymi z terapią anty-B-komórkową lub bez niej (na przykład rytuksymabem lub belimumabem). U pacjentów leczonych terapią anty-B obserwuje się niższe poziomy autoprzeciwciał, co może wpływać na kombinację badanych markerów. Do tej pory nie jest jasne, czy stopień obniżenia poziomu autoprzeciwciał po leczeniu jest skorelowany ze skutecznością leczenia i czy zmiany poziomu autoprzeciwciał u pacjentów z SLE leczonych terapią anty-B-komórkową mogą wskazywać na rzuty tocznia. To badanie da wgląd w tę zależność.

Oceniony zostanie związek tych biomarkerów ze zgłaszaną przez pacjentów jakością życia i zmęczeniem. Markery te mogą zapewnić lekarzom dodatkowe narzędzia do interpretacji rozbieżności między obiektywnymi pomiarami dokonanymi przez lekarza a wynikami zgłaszanymi przez pacjentów.

Badanie to zostanie przeprowadzone na oddziale reumatologii i immunologii klinicznej UMC Utrecht, centrum opieki trzeciego stopnia, w którym przebywa około 400 pacjentów z SLE. Oddział ten ma duże doświadczenie i odnosi sukcesy w prowadzeniu dużych badań klinicznych i translacyjnych w dziedzinie autoimmunizacji.(13-18) Wraz z dwoma innymi holenderskimi szpitalami akademickimi powstał holenderski rejestr SLE, który obejmuje nie tylko wszystkich pacjentów leczonych belimumabem, ale obecnie prawie 1000 holenderskich pacjentów z SLE, których obserwuje się klinicznie co najmniej raz w roku. Oddział aktywnie uczestniczy w bieżącym wieloośrodkowym międzynarodowym badaniu BLISS-BELIVE.(2) Proponowana liczba pacjentów do włączenia do tego badania wynosi 100, co czyni je dużym prospektywnym badaniem kohortowym w badaniach związanych z SLE.

Główna hipoteza: Kombinacja poziomów autoprzeciwciał i chemokin może być użyta by przewidzieć płomienie w pacjentach SLE.