Predicción de brotes en lupus con autoanticuerpos y quimiocinas (PROFILE)

El lupus eritematoso sistémico (LES) es una enfermedad autoinmune crónica remitente-recurrente con una amplia gama de manifestaciones clínicas que afectan a varios órganos. Aunque el manejo de los pacientes con lupus ha mejorado en los últimos años, faltan modelos precisos para predecir la progresión de la enfermedad.

En la práctica clínica, los pacientes con LES se pueden clasificar en tres grupos:

1. Un gran grupo de pacientes tiene enfermedad 'quiescente'; después del diagnóstico de LES y posiblemente de un breve tratamiento de inducción con corticosteroides, los pacientes permanecen en un estado de remisión durante años con solo tratamiento con hidroxicloroquina.
2. Un grupo considerable de pacientes tiene enfermedad recurrente y remitente, con inflamación principalmente cutánea pero sin afectación adicional de órganos.
3. Un grupo más pequeño de pacientes tiene inflamación grave con afectación extensa de órganos, incluidas la nefritis lúpica y el LES neuropsiquiátrico (npSLE) como las complicaciones más amenazantes.

Esta estratificación de los pacientes se refleja en la frecuencia de las visitas al hospital. Los pacientes con mayor actividad de la enfermedad tienen una mayor frecuencia de visitas a la consulta externa y reciben con más frecuencia biológicos.(1) En el UMC Utrecht, los pacientes del grupo 1 normalmente visitan la consulta externa una vez al año, los pacientes del grupo 2 visitan de 2 a 4 veces al año y los pacientes del grupo 3 se ven con más frecuencia. Sin embargo, algunos pacientes con enfermedad inactiva durante años aún pueden presentar una exacerbación del LES, y los pacientes con episodios frecuentes de inflamación pueden llegar finalmente a un estado de remisión.

Sería de gran valor poder distinguir estas categorías de pacientes pronto después del diagnóstico. Esto ayudaría al médico a identificar aquellos pacientes que pueden visitar la consulta externa con seguridad solo una vez al año y, a la inversa, sería posible señalar qué pacientes deben ser monitoreados más de cerca. Idealmente, esta distinción temprana también se correspondería con las decisiones de tratamiento, es decir, intensificar el tratamiento cuando se sospecha un brote o disminuir la medicación cuando hay un perfil de riesgo bajo. El objetivo final sería permitir a los médicos identificar a los pacientes de alto riesgo y tratarlos con terapia inmunomoduladora antes de que se produzca cualquier daño inflamatorio, por ejemplo, con la combinación de rituximab y belimumab que se está estudiando en este momento.(2,3) La patogenia del LES es muy compleja. Las predisposiciones genéticas, las citocinas proinflamatorias y antiinflamatorias, los autoanticuerpos, las anomalías de subconjuntos de linfocitos, así como los defectos en los sistemas del complemento, tienen funciones putativas en el desarrollo del LES. En la actualidad se carece de herramientas que permitan la estratificación temprana de los pacientes. Además, excepto por una posible asociación de aumento de anticuerpos anti-dsDNA y el desarrollo de nefritis lúpica, no se han identificado factores que puedan predecir brotes de LES.

La enfermedad activa tiene un gran impacto en la vida de los pacientes con LES, ya que se sabe que produce una menor calidad de vida relacionada con la salud.(4) La fatiga es un factor importante en la calidad de vida informada por los pacientes, pero curiosamente, la actividad de la enfermedad no está asociada con la fatiga.(5) Esto puede conducir a una discrepancia, donde el médico evalúa que la actividad de la enfermedad del paciente está bajo control, donde el paciente todavía experimenta una gran carga de enfermedad. Debido a la falta de parámetros objetivos que se correlacionen con los resultados informados por los pacientes, esta discrepancia es difícil de interpretar para los médicos.

Al considerar los factores que pueden ser relevantes para la estratificación del riesgo del paciente, no debe pasarse por alto el papel de los (nuevos) autoanticuerpos en la patogenia del LES. Se ha demostrado que varios autoanticuerpos tienen valor diagnóstico para el LES (anti-dsDNA, anti-SmD, anti-Rib-P, anti-PCNA, anti-Chromatin, anti-complement (C1q)) y los cambios en el nivel de autoanticuerpos pueden reflejan la actividad de la enfermedad.(6) Sin embargo, la dinámica de los niveles de anticuerpos por sí sola es insuficiente para predecir la actividad del lupus en pacientes individuales. Además, se sabe que algunos tipos de tratamiento, como la terapia dirigida a las células B, influyen en la dinámica de los niveles de anticuerpos, lo que los hace más difíciles de interpretar.

Se ha demostrado que algunas quimiocinas y metaloproteasas de matriz (MMP) y sus inhibidores (TIMP) proporcionan una indicación de lesión o inflamación subclínica en otras enfermedades inflamatorias y en la inflamación renal.(7-9) Por ejemplo, se encontró que los niveles urinarios de CXCL9 están asociados con el riesgo de rechazo agudo de los trasplantes renales y una disminución de la función renal.(10) Además, se ha demostrado que los niveles séricos de CXCL10 se correlacionan con la actividad lúpica en pacientes con LES.(11) Además, los niveles urinarios de CXCL10 han mostrado resultados muy prometedores en la detección temprana del rechazo de aloinjertos en trasplantes renales. Actualmente, un ensayo controlado aleatorio internacional está investigando si el tratamiento temprano del rechazo, detectado por CXCL10 urinario, mejorará los resultados. (12) Hasta el momento, estos marcadores urinarios no han sido estudiados en el contexto del LES y la nefritis lúpica. Los niveles dinámicos de estos marcadores en orina y la relación con sus niveles séricos correspondientes podrían servir como indicadores tempranos de nefritis.

El objetivo principal de este estudio será evaluar prospectivamente el valor predictivo de una combinación de quimiocinas, MMP/TIMP y niveles de autoanticuerpos para predecir brotes en pacientes con LES. Este enfoque permite la identificación de los marcadores con el mejor valor predictivo.

Como objetivo secundario, este estudio investigará si los cambios dinámicos en los niveles de autoanticuerpos y quimiocinas difieren entre pacientes tratados con o sin terapia anti-células B (por ejemplo, con rituximab o belimumab). En pacientes tratados con terapia anti-células B se observan niveles más bajos de autoanticuerpos, lo que podría influir en la combinación de marcadores en estudio. Hasta ahora, no está claro si el grado de reducción de los niveles de autoanticuerpos después del tratamiento se correlaciona con la eficacia del tratamiento y si los cambios en los niveles de autoanticuerpos en pacientes con LES tratados con terapia anti-células B pueden ser indicativos de brotes de lupus. Este estudio dará una idea de esta relación.

Se evaluará la relación de estos biomarcadores con la calidad de vida y la fatiga informadas por el paciente. Estos marcadores pueden proporcionar a los médicos herramientas adicionales sobre cómo interpretar la discrepancia entre las mediciones objetivas realizadas por el médico y los resultados informados por el paciente.

Este estudio se llevará a cabo en el departamento de Reumatología e Inmunología Clínica del UMC Utrecht, un centro de atención terciaria que atiende a aproximadamente 400 pacientes con LES. Este departamento tiene mucha experiencia y éxito en la realización de grandes ensayos clínicos y traslacionales en el campo de la autoinmunidad.(13-18) Junto con otros dos hospitales académicos holandeses, se fundó el registro holandés de LES, que incluye no solo a todos los pacientes tratados con belimumab, sino que en la actualidad casi 1000 pacientes holandeses con LES a los que se sigue clínicamente al menos una vez al año. El departamento participa activamente en el actual estudio internacional multicéntrico BLISS-BELIVE.(2) El número propuesto de pacientes que se incluirán en este estudio es de 100, lo que lo convierte en un gran estudio de cohorte prospectivo en la investigación relacionada con el LES.

Hipótesis principal: se puede utilizar una combinación de niveles de autoanticuerpos y quimiocinas para predecir brotes en pacientes con LES.