Předpovědi vzplanutí u lupusu s autoprotilátkami a chemokiny (PROFILE)

Systémový lupus erythematodes (SLE) je chronické recidivující-remitující autoimunitní onemocnění s širokým spektrem klinických projevů postihujících několik orgánů. Ačkoli se léčba pacientů s lupusem v posledních letech zlepšila, chybí přesné modely pro predikci progrese onemocnění.

V klinické praxi lze pacienty se SLE rozdělit do tří skupin:

1. Velká skupina pacientů má „klidové“ onemocnění; po diagnóze SLE a případně krátké indukční léčbě kortikosteroidy zůstávají pacienti po léta ve stavu remise pouze při léčbě hydroxychlorochinem.
2. Značná skupina pacientů má relabující a remitující onemocnění, většinou s kožním zánětem, ale bez dalšího postižení orgánů.
3. Menší skupina pacientů má těžký zánět s rozsáhlým postižením orgánů, včetně lupusové nefritidy a neuropsychiatrického SLE (npSLE) jako nejhrozivějších komplikací.

Tato stratifikace pacientů se odráží v četnosti návštěv nemocnic. Pacienti se závažnější aktivitou onemocnění mají vyšší frekvenci návštěv v ambulanci a častěji dostávají biologické přípravky.(1) V UMC Utrecht pacienti ve skupině 1 běžně navštěvují ambulanci jednou ročně, pacienti ve skupině 2 2-4krát ročně a pacienti ve skupině 3 jsou navštěvováni častěji. U některých pacientů s klidovým onemocněním po mnoho let se však stále může objevit exacerbace SLE a pacienti s častými záchvaty zánětu mohou nakonec dosáhnout stavu remise.

Bylo by velmi cenné, abychom byli schopni rozlišit tyto kategorie pacientů brzy po diagnóze. To by lékaři pomohlo identifikovat ty pacienty, kteří mohou bezpečně navštívit ambulanci pouze jednou ročně, a naopak by bylo možné poukázat na to, kteří pacienti by měli být pečlivěji sledováni. V ideálním případě by toto včasné rozlišení také odpovídalo rozhodnutí o léčbě, tj. zintenzivnění léčby při podezření na vzplanutí nebo snížení medikace, pokud existuje nízký rizikový profil. Konečným cílem by bylo umožnit lékařům identifikovat vysoce rizikové pacienty a léčit je imunomodulační terapií dříve, než dojde k jakémukoli zánětlivému poškození, například kombinací rituximabu a belimumabu, jak je právě studována.(2,3). Patogeneze SLE je vysoce komplexní. Předpokládanou roli ve vývoji SLE mají genetické predispozice, prozánětlivé a protizánětlivé cytokiny, autoprotilátky, abnormality podskupiny lymfocytů a také defekty v systémech komplementu. V současnosti chybí nástroje umožňující včasnou stratifikaci pacientů. Kromě toho - kromě možného spojení nárůstu anti-dsDNA protilátek a rozvoje lupusové nefritidy - nebyly identifikovány faktory, které by mohly předpovídat vzplanutí SLE.

Aktivní onemocnění má velký dopad na život pacientů se SLE, protože je známo, že má za následek nižší kvalitu života související se zdravím.(4) Únava je důležitým faktorem v pacientem uváděné kvalitě života, ale je zajímavé, že aktivita onemocnění není spojena s únavou.(5) To může vést k nesrovnalostem, kdy lékař hodnotí pacientovu aktivitu onemocnění jako pod kontrolou, kdy pacient stále pociťuje velkou zátěž onemocněním. Vzhledem k nedostatku objektivních parametrů korelujících s výsledky uváděnými pacienty je tento rozpor pro lékaře obtížně interpretovatelný.

Při zvažování faktorů, které mohou být relevantní pro stratifikaci rizika pacienta, by neměla být přehlížena role (nových) autoprotilátek v patogenezi SLE. Bylo prokázáno, že několik autoprotilátek má diagnostickou hodnotu pro SLE (anti-dsDNA, anti-SmD, anti-Rib-P, anti-PCNA, anti-Chromatin, anti-komplement (C1q)) a změny v hladině autoprotilátek mohou odrážejí aktivitu onemocnění.(6) Samotná dynamika hladin protilátek však nestačí k tomu, aby mohla být použita jako prediktor aktivity lupusu u jednotlivých pacientů. Navíc je známo, že některé typy léčby, jako je terapie cílená na B-buňky, ovlivňují dynamiku hladin protilátek, což ztěžuje jejich interpretaci.

Bylo prokázáno, že některé chemokiny a matricové metaloproteázy (MMP) a jejich inhibitory (TIMP) poskytují indikaci subklinického poškození nebo zánětu u jiných zánětlivých onemocnění a zánětu ledvin.(7-9). Například bylo zjištěno, že hladiny CXCL9 v moči jsou spojeny s rizikem akutní rejekce ledvinových transplantátů a poklesem renálních funkcí.(10) Navíc bylo prokázáno, že sérové ​​hladiny CXCL10 korelují s lupusovou aktivitou u pacientů se SLE.(11) Dále hladiny CXCL10 v moči prokázaly velmi slibné výsledky v časné detekci rejekce aloštěpu u transplantovaných ledvin. V současné době se zkoumá mezinárodní randomizovaná kontrolovaná studie, zda časná léčba rejekce zjištěné močovým CXCL10 zlepší výsledky. (12) Tyto močové markery nebyly dosud studovány v kontextu SLE a lupusové nefritidy. Dynamické hladiny těchto močových markerů a vztah k jejich odpovídajícím sérovým hladinám by mohly sloužit jako časné indikátory nefritidy.

Primárním cílem této studie bude prospektivně vyhodnotit prediktivní hodnotu kombinace chemokinů, MMP/TIMP a hladin autoprotilátek pro predikci vzplanutí u pacientů se SLE. Tento přístup umožňuje identifikaci markerů s nejlepší prediktivní hodnotou.

Jako sekundární cíl bude tato studie zkoumat, zda se dynamické změny v hladinách autoprotilátek a chemokinů liší u pacientů léčených anti-B-buněčnou terapií nebo bez ní (například rituximabem nebo belimumabem). U pacientů léčených anti-B-buněčnou terapií jsou pozorovány nižší hladiny autoprotilátek, což by mohlo ovlivnit kombinaci studovaných markerů. Doposud není jasné, zda míra snížení hladiny autoprotilátek po léčbě koreluje s účinností léčby a zda změny hladin autoprotilátek u pacientů se SLE léčených anti-B-buněčnou terapií mohou naznačovat vzplanutí lupusu. Tato studie poskytne vhled do tohoto vztahu.

Bude posouzen vztah těchto biomarkerů s pacientem uváděnou kvalitou života a únavou. Tyto markery mohou lékařům poskytnout další nástroje, jak interpretovat nesoulad mezi objektivními měřeními lékařem a výsledky hlášenými pacientem.

Tato studie bude provedena na oddělení revmatologie a klinické imunologie v UMC Utrecht, centru terciární péče s přibližně 400 pacienty se SLE v péči. Toto oddělení je velmi zkušené a úspěšné v provádění velkých klinických a translačních studií v oblasti autoimunity.(13-18) Spolu s dalšími dvěma nizozemskými akademickými nemocnicemi byl založen nizozemský registr SLE, který zahrnuje nejen všechny pacienty, kteří jsou léčeni belimumabem, ale v současnosti téměř 1000 nizozemských pacientů se SLE, kteří jsou klinicky sledováni alespoň jednou ročně. Katedra se aktivně podílí na aktuálním multicentrickém mezinárodním studiu BLISS-BELIVE.(2) Navrhovaný počet pacientů, kteří mají být zahrnuti do této studie, je 100, což z ní činí velkou prospektivní kohortovou studii ve výzkumu souvisejícím se SLE.

Hlavní hypotéza: Kombinace hladin autoprotilátek a chemokinů může být použita k predikci vzplanutí u pacientů se SLE.