Vorhersage von Schüben bei Lupus mit Autoantikörpern und Chemokinen (PROFILE)

Systemischer Lupus erythematodes (SLE) ist eine chronisch schubförmig verlaufende Autoimmunerkrankung mit vielfältigen klinischen Manifestationen, die mehrere Organe betreffen. Obwohl sich die Behandlung von Lupus-Patienten in den letzten Jahren verbessert hat, fehlen genaue Modelle zur Vorhersage des Krankheitsverlaufs.

In der klinischen Praxis können SLE-Patienten in drei Gruppen eingeteilt werden:

1. Eine große Gruppe von Patienten leidet unter einer „ruhenden“ Erkrankung; Nach der Diagnose von SLE und möglicherweise einer kurzen Induktionsbehandlung mit Kortikosteroiden bleiben Patienten unter ausschließlicher Behandlung mit Hydroxychloroquin jahrelang in einem Remissionszustand.
2. Eine beträchtliche Gruppe von Patienten leidet an einer rezidivierenden und remittierenden Erkrankung mit überwiegend kutaner Entzündung, aber ohne weiteren Organbefall.
3. Eine kleinere Gruppe von Patienten leidet unter schweren Entzündungen mit ausgedehnter Organbeteiligung, darunter Lupusnephritis und neuropsychiatrischer SLE (npSLE) als bedrohlichste Komplikationen.

Diese Schichtung der Patienten spiegelt sich in der Häufigkeit der Krankenhausbesuche wider. Patienten mit einer schwereren Krankheitsaktivität gehen häufiger in die Ambulanz und erhalten häufiger Biologika.(1) Im UMC Utrecht besuchen Patienten der Gruppe 1 die Ambulanz normalerweise jährlich, Patienten der Gruppe 2 besuchen sie zwei- bis viermal im Jahr und Patienten der Gruppe 3 werden häufiger behandelt. Allerdings kann es bei einigen Patienten, die über Jahre hinweg eine ruhende Erkrankung hatten, immer noch zu einer SLE-Exazerbation kommen, und bei Patienten mit häufigen Entzündungsanfällen kann schließlich ein Remissionszustand erreicht werden.

Es wäre von großem Wert, diese Patientenkategorien frühzeitig nach der Diagnose unterscheiden zu können. Dies würde dem Arzt helfen, diejenigen Patienten zu identifizieren, die die Ambulanz nur einmal im Jahr bedenkenlos aufsuchen können, und umgekehrt wäre es möglich, darauf hinzuweisen, welche Patienten genauer überwacht werden sollten. Im Idealfall würde diese frühe Unterscheidung auch mit Behandlungsentscheidungen korrespondieren, d. h. einer Intensivierung der Behandlung bei Verdacht auf einen Schub oder einer Ausschleichung der Medikation bei niedrigem Risikoprofil. Das ultimative Ziel wäre es, Ärzte in die Lage zu versetzen, Hochrisikopatienten zu identifizieren und sie mit einer immunmodulierenden Therapie zu behandeln, bevor es zu entzündlichen Schäden kommt, beispielsweise mit der Kombination von Rituximab und Belimumab, wie sie derzeit untersucht wird.(2,3) Die Pathogenese von SLE ist äußerst komplex. Genetische Veranlagungen, proinflammatorische und antiinflammatorische Zytokine, Autoantikörper, Anomalien der Lymphozytenuntergruppe sowie Defekte im Komplementsystem spielen vermutlich eine Rolle bei der Entstehung von SLE. Derzeit fehlen Instrumente, die eine frühzeitige Patientenstratifizierung ermöglichen. Darüber hinaus wurden – abgesehen von einem möglichen Zusammenhang zwischen dem Anstieg der Anti-dsDNA-Antikörper und der Entwicklung von Lupusnephritis – keine Faktoren identifiziert, die SLE-Schübe vorhersagen können.

Eine aktive Erkrankung hat große Auswirkungen auf das Leben von SLE-Patienten, da sie bekanntermaßen zu einer geringeren gesundheitsbezogenen Lebensqualität führt.(4) Müdigkeit ist ein wichtiger Faktor für die von Patienten berichtete Lebensqualität, aber interessanterweise ist die Krankheitsaktivität nicht mit Müdigkeit verbunden.(5) Dies kann zu einer Diskrepanz führen, wenn der Arzt die Krankheitsaktivität des Patienten als unter Kontrolle einschätzt, während der Patient immer noch unter einer großen Krankheitslast leidet. Aufgrund des Fehlens objektiver Parameter, die mit den von Patienten berichteten Ergebnissen korrelieren, ist diese Diskrepanz für Ärzte schwer zu interpretieren.

Bei der Betrachtung von Faktoren, die für die Risikostratifizierung von Patienten relevant sein können, sollte die Rolle von (neuen) Autoantikörpern bei der Pathogenese von SLE nicht außer Acht gelassen werden. Es wurde gezeigt, dass mehrere Autoantikörper für SLE von diagnostischem Wert sind (Anti-dsDNA, Anti-SmD, Anti-Rib-P, Anti-PCNA, Anti-Chromatin, Anti-Komplement (C1q)) und Veränderungen im Spiegel der Autoantikörper möglich sind Krankheitsaktivität widerspiegeln.(6) Allerdings reicht die Dynamik der Antikörperspiegel allein nicht aus, um als Prädiktor für die Lupusaktivität bei einzelnen Patienten herangezogen zu werden. Darüber hinaus ist bekannt, dass einige Behandlungsarten, wie z. B. die gezielte B-Zell-Therapie, die Dynamik der Antikörperspiegel beeinflussen und deren Interpretation erschweren.

Es wurde gezeigt, dass einige Chemokine und Matrixmetalloproteasen (MMPs) und ihre Inhibitoren (TIMPs) einen Hinweis auf eine subklinische Schädigung oder Entzündung bei anderen entzündlichen Erkrankungen und bei Nierenentzündungen liefern.(7-9) Beispielsweise wurde festgestellt, dass CXCL9-Spiegel im Urin mit dem Risiko einer akuten Abstoßung von Nierentransplantaten und einer Verschlechterung der Nierenfunktion verbunden sind.(10) Darüber hinaus wurde gezeigt, dass die Serumspiegel von CXCL10 mit der Lupusaktivität bei Patienten mit SLE korrelieren.(11) Darüber hinaus haben die Urinspiegel von CXCL10 sehr vielversprechende Ergebnisse bei der Früherkennung einer Allotransplantatabstoßung bei Nierentransplantationen gezeigt. Derzeit wird in einer internationalen randomisierten kontrollierten Studie untersucht, ob eine frühzeitige Behandlung der durch CXCL10 im Urin festgestellten Abstoßung die Ergebnisse verbessern kann. (12) Bisher wurden diese Urinmarker nicht im Zusammenhang mit SLE und Lupusnephritis untersucht. Dynamische Werte dieser Urinmarker und die Beziehung zu ihren entsprechenden Serumspiegeln könnten als Frühindikatoren für eine Nephritis dienen.

Das Hauptziel dieser Studie wird darin bestehen, prospektiv den prädiktiven Wert einer Kombination aus Chemokinen, MMPs/TIMPs und Autoantikörperspiegeln zur Vorhersage von Schüben bei Patienten mit SLE zu bewerten. Dieser Ansatz ermöglicht die Identifizierung der Marker mit dem besten Vorhersagewert.

Als sekundäres Ziel wird diese Studie untersuchen, ob sich dynamische Veränderungen der Autoantikörper- und Chemokinspiegel zwischen Patienten unterscheiden, die mit oder ohne Anti-B-Zell-Therapie (z. B. mit Rituximab oder Belimumab) behandelt werden. Bei Patienten, die mit einer Anti-B-Zell-Therapie behandelt werden, werden niedrigere Autoantikörperspiegel beobachtet, was die Kombination der untersuchten Marker beeinflussen könnte. Bisher ist unklar, ob das Ausmaß der Senkung der Autoantikörperspiegel nach der Behandlung mit der Wirksamkeit der Behandlung korreliert und ob Veränderungen der Autoantikörperspiegel bei SLE-Patienten, die mit einer Anti-B-Zell-Therapie behandelt werden, auf Lupusschübe hinweisen können. Diese Studie wird einen Einblick in diesen Zusammenhang geben.

Der Zusammenhang dieser Biomarker mit der vom Patienten berichteten Lebensqualität und Müdigkeit wird bewertet. Diese Marker könnten den Ärzten zusätzliche Hilfsmittel zur Interpretation der Diskrepanz zwischen objektiven Messungen des Arztes und vom Patienten berichteten Ergebnissen liefern.

Diese Studie wird in der Abteilung für Rheumatologie und klinische Immunologie des UMC Utrecht durchgeführt, einem Zentrum der Tertiärversorgung mit etwa 400 Patienten mit SLE in Pflege. Diese Abteilung verfügt über große Erfahrung und Erfolg bei der Durchführung großer klinischer und translationaler Studien auf dem Gebiet der Autoimmunität.(13-18) Zusammen mit zwei anderen niederländischen akademischen Krankenhäusern wurde das niederländische SLE-Register gegründet, das nicht nur alle Patienten umfasst, die mit Belimumab behandelt werden, sondern derzeit fast 1000 niederländische SLE-Patienten, die mindestens einmal im Jahr klinisch überwacht werden. Die Abteilung beteiligt sich aktiv an der aktuellen multizentrischen internationalen BLISS-BELIVE-Studie.(2) Die vorgeschlagene Anzahl von Patienten, die in diese Studie einbezogen werden sollen, beträgt 100, was es zu einer großen prospektiven Kohortenstudie in der SLE-bezogenen Forschung macht.

Haupthypothese: Eine Kombination aus Autoantikörper- und Chemokinspiegeln kann zur Vorhersage von Schüben bei SLE-Patienten verwendet werden.