Forudsigelse af opblussen i lupus med autoantistoffer og kemokiner (PROFILE)

Systemisk lupus erythematosus (SLE) er en kronisk recidiverende-remitterende autoimmun sygdom med en lang række kliniske manifestationer, der påvirker flere organer. Selvom behandlingen af ​​lupuspatienter er blevet forbedret i de sidste år, mangler der nøjagtige modeller til at forudsige sygdomsprogression.

I klinisk praksis kan SLE-patienter kategoriseres i tre grupper:

1. En stor gruppe patienter har en 'hvilende' sygdom; efter diagnose af SLE og muligvis en kort induktionsbehandling med kortikosteroider forbliver patienter i en tilstand af remission i årevis med kun hydroxychloroquin-behandling.
2. En betydelig gruppe patienter har recidiverende og remitterende sygdom, med hovedsagelig kutan inflammation, men uden yderligere organinvolvering.
3. En mindre gruppe patienter har alvorlig inflammation med omfattende organinvolvering, herunder lupus nefritis og neuropsykiatrisk SLE (npSLE) som de mest truende komplikationer.

Denne stratificering af patienter afspejles af hyppigheden af ​​hospitalsbesøg. Patienter med mere alvorlig sygdomsaktivitet har en højere frekvens af besøg i ambulatoriet og får hyppigere biologiske lægemidler.(1) I UMC Utrecht besøger patienter i gruppe 1. normalt ambulatoriet på årsbasis, patienter i gruppe 2. besøger 2-4 gange om året og patienter i gruppe 3. ses hyppigere. Nogle patienter med stillestående sygdom i årevis kan dog stadig få en SLE-eksacerbation, og patienter med hyppige betændelsesanfald kan i sidste ende nå en remissionstilstand.

Det vil være af stor værdi at kunne skelne disse patientkategorier tidligt efter diagnosen. Dette vil hjælpe klinikeren med at identificere de patienter, der trygt kan besøge ambulatoriet kun én gang om året, og omvendt vil det være muligt at pege på, hvilke patienter der bør monitoreres tættere. Ideelt set ville denne tidlige skelnen også svare til behandlingsbeslutninger, det vil sige intensivering af behandlingen, når der er mistanke om opblussen, eller nedtrapning af medicin, når der er en lav risikoprofil. Det endelige mål ville være at gøre det muligt for klinikere at identificere højrisikopatienter og at behandle dem med immunmodulerende terapi, før der er opstået betændelsesskader, for eksempel med kombinationen af ​​rituximab og belimumab, som det undersøges lige nu.(2,3). Patogenesen af ​​SLE er meget kompleks. Genetiske dispositioner, proinflammatoriske og antiinflammatoriske cytokiner, autoantistoffer, lymfocytundergruppeabnormiteter samt defekter i komplementsystemerne har alle formodede roller i udviklingen af ​​SLE. På nuværende tidspunkt mangler der værktøjer, der muliggør tidlig patientstratificering. Desuden - bortset fra en mulig sammenhæng mellem stigning i anti-dsDNA-antistoffer og udvikling af lupus nefritis - er faktorer, der kan forudsige SLE-opblussen, ikke blevet identificeret.

Aktiv sygdom har stor indflydelse på livet for SLE-patienter, da det er kendt for at resultere i en lavere sundhedsrelateret livskvalitet.(4) Træthed er en vigtig faktor i patientrapporteret livskvalitet, men interessant nok er sygdomsaktivitet ikke forbundet med træthed.(5) Dette kan føre til en uoverensstemmelse, hvor klinikeren vurderer patientens sygdomsaktivitet til at være under kontrol, hvor patienten stadig oplever en stor sygdomsbyrde. På grund af mangel på objektive parametre, der korrelerer med patientrapporterede resultater, er denne uoverensstemmelse svær at fortolke for læger.

Når man overvejer faktorer, der kan være relevante for patientrisikostratificering, bør (nye) autoantistoffers rolle i patogenesen af ​​SLE ikke overses. Adskillige autoantistoffer har vist sig at være af diagnostisk værdi for SLE (anti-dsDNA, anti-SmD, anti-Rib-P, anti-PCNA, anti-Chromatin, anti-komplement (C1q)) og ændringer i niveauet af autoantistoffer kan afspejler sygdomsaktivitet.(6) Imidlertid er dynamikken i antistofniveauer i sig selv utilstrækkelig til at blive brugt som forudsigere for lupusaktivitet hos individuelle patienter. Desuden er nogle typer behandling, såsom B-celle-målrettet terapi, kendt for at påvirke dynamikken i antistofniveauer, hvilket gør dem sværere at fortolke.

Nogle kemokiner og matrixmetalloproteaser (MMP'er) og deres inhibitorer (TIMP'er) har vist sig at give en indikation af subklinisk skade eller inflammation ved andre inflammatoriske sygdomme og ved nyrebetændelse.(7-9) For eksempel blev CXCL9-niveauer i urinen fundet at være forbundet med risiko for akut afstødning af nyretransplantationer og et fald i nyrefunktionen.(10) Derudover har serumniveauer af CXCL10 vist sig at korrelere med lupusaktivitet hos patienter med SLE.(11) Ydermere har urinniveauer af CXCL10 vist meget lovende resultater i tidlig påvisning af allotransplantatafstødning ved nyretransplantationer. I øjeblikket undersøger et internationalt randomiseret kontrolleret forsøg, om tidlig behandling af afstødning, påvist af urin CXCL10, vil forbedre resultaterne. (12) Indtil videre er disse urinmarkører ikke blevet undersøgt i forbindelse med SLE og lupus nefritis. Dynamiske niveauer af disse urinmarkører og forholdet til deres tilsvarende serumniveauer kunne tjene som tidlige indikatorer for nefritis.

Det primære formål med denne undersøgelse vil være at prospektivt evaluere den prædiktive værdi af en kombination af kemokiner, MMP'er/TIMP'er og autoantistofniveauer til at forudsige opblussen hos patienter med SLE. Denne tilgang tillader identifikation af markørerne med den bedste prædiktive værdi.

Som et sekundært formål vil denne undersøgelse undersøge, om dynamiske ændringer i autoantistof- og kemokinniveauer er forskellige mellem patienter behandlet med eller uden anti-B-celleterapi (f.eks. med rituximab eller belimumab). Hos patienter behandlet med anti-B-celleterapi observeres lavere autoantistofniveauer, hvilket kan påvirke kombinationen af ​​markører, der undersøges. Indtil nu er det uklart, om graden af ​​sænkning af autoantistofniveauer efter behandling er korreleret med behandlingseffektivitet, og om ændringer i autoantistofniveauer hos SLE-patienter behandlet med anti-B-celleterapi kan være tegn på lupus-opblussen. Denne undersøgelse vil give indsigt i dette forhold.

Forholdet mellem disse biomarkører og patientrapporteret livskvalitet og træthed vil blive vurderet. Disse markører kan give lægerne ekstra værktøjer til, hvordan de kan fortolke uoverensstemmelsen mellem objektive målinger fra lægen og patientrapporterede resultater.

Denne undersøgelse vil blive udført i afdelingen for reumatologi og klinisk immunologi i UMC Utrecht, et tertiært plejecenter med cirka 400 patienter med SLE i pleje. Denne afdeling er meget erfaren og succesfuld med at udføre store kliniske og translationelle forsøg inden for autoimmunitet.(13-18) Sammen med to andre hollandske akademiske hospitaler blev det hollandske SLE-register grundlagt, der ikke kun omfatter alle patienter, der behandles med belimumab, men på nuværende tidspunkt næsten 1000 hollandske SLE-patienter, som følges klinisk mindst én gang om året. Afdelingen deltager aktivt i den aktuelle multicenter internationale BLISS-BELIVE undersøgelse.(2) Det foreslåede antal patienter, der skal inkluderes i denne undersøgelse, er 100, hvilket gør det til et stort prospektivt kohortestudie i SLE-relateret forskning.

Hovedhypotese: En kombination af niveauer af autoantistoffer og kemokiner kan bruges til at forudsige opblussen hos SLE-patienter.