Forutsigelse av bluss i lupus med autoantistoffer og kjemokiner (PROFILE)

Systemisk lupus erythematosus (SLE) er en kronisk relapsing-remitting autoimmun sykdom med et bredt spekter av kliniske manifestasjoner som påvirker flere organer. Selv om behandlingen av lupuspasienter har blitt bedre de siste årene, mangler nøyaktige modeller for å forutsi sykdomsprogresjon.

I klinisk praksis kan SLE-pasienter kategoriseres i tre grupper:

1. En stor gruppe pasienter har "rolig" sykdom; etter diagnose av SLE og muligens en kort induksjonsbehandling med kortikosteroider, forblir pasientene i en tilstand av remisjon i årevis med kun hydroksyklorokinbehandling.
2. En betydelig gruppe pasienter har residiverende og remitterende sykdom, med hovedsakelig kutan betennelse, men uten ytterligere organinvolvering.
3. En mindre gruppe pasienter har alvorlig betennelse med omfattende organinvolvering, inkludert lupus nefritt og nevropsykiatrisk SLE (npSLE) som de mest truende komplikasjonene.

Denne stratifiseringen av pasienter gjenspeiles av hyppigheten av sykehusbesøk. Pasienter med mer alvorlig sykdomsaktivitet har høyere besøksfrekvens på poliklinikken og får oftere biologiske preparater.(1) I UMC Utrecht besøker pasienter i gruppe 1. normalt poliklinikken på årsbasis, pasienter i gruppe 2. besøker 2-4 ganger i året og pasienter i gruppe 3. ses oftere. Noen pasienter med hvilende sykdom i årevis kan imidlertid fortsatt ha en SLE-eksaserbasjon, og pasienter med hyppige betennelsesanfall kan til slutt nå en remisjonstilstand.

Det vil være av stor verdi å kunne skille disse pasientkategoriene tidlig etter diagnose. Dette vil hjelpe klinikeren med å identifisere de pasientene som trygt kan besøke poliklinikken bare én gang i året, og omvendt vil det være mulig å peke på hvilke pasienter som bør overvåkes tettere. Ideelt sett vil dette tidlige skillet også samsvare med behandlingsbeslutninger, det vil si intensivering av behandlingen når det er mistanke om oppblussing, eller nedtrapping av medisinering når det er en lav risikoprofil. Det endelige målet vil være å gjøre det mulig for klinikere å identifisere høyrisikopasienter og å behandle dem med immunmodulerende terapi før noen inflammatorisk skade har oppstått, for eksempel med kombinasjonen av rituximab og belimumab slik det studeres akkurat nå.(2,3) Patogenesen til SLE er svært kompleks. Genetiske predisposisjoner, proinflammatoriske og anti-inflammatoriske cytokiner, autoantistoffer, lymfocyttsubsetabnormaliteter samt defekter i komplementsystemene har alle antatte roller i utviklingen av SLE. For tiden mangler verktøy som muliggjør tidlig pasientstratifisering. Videre - bortsett fra en mulig assosiasjon av økning i anti-dsDNA-antistoffer og utvikling av lupus nefritis - er det ikke identifisert faktorer som kan forutsi SLE-utbrudd.

Aktiv sykdom har stor innvirkning på livet til SLE-pasienter, siden det er kjent å gi lavere helserelatert livskvalitet.(4) Tretthet er en viktig faktor i pasientrapportert livskvalitet, men interessant nok er ikke sykdomsaktivitet assosiert med tretthet.(5) Dette kan føre til et avvik, hvor klinikeren vurderer at pasientens sykdomsaktivitet er under kontroll, hvor pasienten fortsatt opplever en stor sykdomsbyrde. På grunn av mangel på objektive parametere som korrelerer med pasientrapporterte utfall, er dette avviket vanskelig å tolke for leger.

Når man vurderer faktorer som kan være relevante for pasientrisikostratifisering, bør man ikke overse rollen til (nye) autoantistoffer i patogenesen av SLE. Flere autoantistoffer har vist seg å ha diagnostisk verdi for SLE (anti-dsDNA, anti-SmD, anti-Rib-P, anti-PCNA, anti-kromatin, anti-komplement (C1q)) og endringer i nivået av autoantistoffer kan reflekterer sykdomsaktivitet.(6) Imidlertid er dynamikken i antistoffnivåer alene utilstrekkelig til å brukes som prediktorer for lupusaktivitet hos individuelle pasienter. Dessuten er noen typer behandling, for eksempel B-cellemålrettet terapi, kjent for å påvirke dynamikken til antistoffnivåer, noe som gjør dem vanskeligere å tolke.

Noen kjemokiner og matrisemetalloproteaser (MMP) og deres hemmere (TIMP) har vist seg å gi en indikasjon på subklinisk skade eller betennelse ved andre inflammatoriske sykdommer og ved nyrebetennelse.(7-9) For eksempel ble CXCL9-nivåer i urinen funnet å være assosiert med risiko for akutt avstøtning av nyretransplantasjoner og en nedgang i nyrefunksjonen.(10) I tillegg har serumnivåer av CXCL10 vist seg å korrelere med lupusaktivitet hos pasienter med SLE.(11) Videre har urinnivåer av CXCL10 vist svært lovende resultater i tidlig påvisning av allograftavstøtning ved nyretransplantasjoner. For tiden undersøker en internasjonal randomisert kontrollert studie om tidlig behandling av avstøtning, oppdaget av urin CXCL10, vil forbedre resultatene. (12) Foreløpig har disse urinmarkørene ikke blitt studert i sammenheng med SLE og lupus nefritt. Dynamiske nivåer av disse urinmarkørene og forholdet til deres tilsvarende serumnivåer kan tjene som tidlige indikatorer på nefritt.

Hovedmålet med denne studien vil være å prospektivt evaluere den prediktive verdien av en kombinasjon av kjemokiner, MMPs/TIMPs og autoantistoffnivåer for å forutsi oppblussing hos pasienter med SLE. Denne tilnærmingen tillater identifikasjon av markørene med den beste prediktive verdien.

Som et sekundært mål vil denne studien undersøke om dynamiske endringer i autoantistoff- og kjemokinnivåer er forskjellig mellom pasienter behandlet med eller uten anti-B-cellebehandling (for eksempel med rituximab eller belimumab). Hos pasienter behandlet med anti-B-celleterapi observeres lavere autoantistoffnivåer, noe som kan påvirke kombinasjonen av markører som studeres. Til nå er det uklart om graden av senking av autoantistoffnivåer etter behandling er korrelert med behandlingseffektivitet og om endringer i autoantistoffnivåer hos SLE-pasienter behandlet med anti-B-cellebehandling kan være indikasjon på lupusutbrudd. Denne studien vil gi innsikt i dette forholdet.

Forholdet mellom disse biomarkørene og pasientrapportert livskvalitet og tretthet vil bli vurdert. Disse markørene kan gi legene ekstra verktøy for hvordan de skal tolke avviket mellom objektive målinger fra legen og pasientrapporterte utfall.

Denne studien vil bli utført i avdelingen for revmatologi og klinisk immunologi i UMC Utrecht, et tertiærsenter med omtrent 400 pasienter med SLE i omsorgen. Denne avdelingen er svært erfaren og vellykket i å gjennomføre store kliniske og translasjonsstudier innen autoimmunitet.(13-18) Sammen med to andre nederlandske akademiske sykehus ble det nederlandske SLE-registeret grunnlagt, inkludert ikke bare alle pasienter som behandles med belimumab, men i dag nesten 1000 nederlandske SLE-pasienter som følges klinisk minst én gang i året. Avdelingen deltar aktivt i den nåværende multisenter internasjonale BLISS-BELIVE-studien.(2) Det foreslåtte antallet pasienter som skal inkluderes i denne studien er 100, noe som gjør det til en stor prospektiv kohortstudie i SLE-relatert forskning.

Hovedhypotese: En kombinasjon av nivåer av autoantistoffer og kjemokiner kan brukes til å forutsi oppblussing hos SLE-pasienter.