Предсказание обострений волчанки с помощью аутоантител и хемокинов (PROFILE)

Системная красная волчанка (СКВ) — хроническое рецидивирующе-ремиттирующее аутоиммунное заболевание с широким спектром клинических проявлений, поражающих несколько органов. Хотя в последние годы ведение пациентов с волчанкой улучшилось, точные модели для прогнозирования прогрессирования заболевания отсутствуют.

В клинической практике больных СКВ можно разделить на три группы:

1. У большой группы больных заболевание «спокойное»; после постановки диагноза СКВ и, возможно, короткого индукционного лечения кортикостероидами пациенты остаются в состоянии ремиссии в течение многих лет при лечении только гидроксихлорохином.
2. Значительная группа пациентов имеет рецидивирующее и ремиттирующее течение заболевания, в основном с кожным воспалением, но без дальнейшего вовлечения органов.
3. У меньшей группы пациентов наблюдается тяжелое воспаление с обширным поражением органов, включая люпус-нефрит и нейропсихиатрическую СКВ (нпСКВ) как наиболее угрожающие осложнения.

Это расслоение пациентов отражается по частоте посещений стационара. Пациенты с более тяжелой активностью заболевания чаще обращаются в поликлинику и чаще получают биологические препараты (1). В UMC Utrecht пациенты группы 1 обычно посещают поликлинику ежегодно, пациенты группы 2 посещают клинику 2-4 раза в год, а пациенты группы 3 посещают ее чаще. Однако у некоторых пациентов с латентным заболеванием в течение многих лет все еще может наблюдаться обострение СКВ, а пациенты с частыми приступами воспаления могут в конечном итоге достичь состояния ремиссии.

Было бы очень полезно иметь возможность различать эти категории пациентов сразу после постановки диагноза. Это помогло бы клиницисту выявить тех пациентов, которые могут безопасно посещать поликлинику только один раз в год, и, наоборот, можно было бы указать, какие пациенты должны находиться под более пристальным наблюдением. В идеале, это раннее различение также должно соответствовать решениям о лечении, то есть интенсификации лечения при подозрении на обострение или постепенному снижению дозы при низком профиле риска. Конечной целью было бы дать клиницистам возможность выявлять пациентов с высоким риском и лечить их иммуномодулирующей терапией до того, как возникнет какое-либо воспалительное повреждение, например, с помощью комбинации ритуксимаба и белимумаба, как сейчас изучается (2,3). Патогенез СКВ очень сложен. Генетическая предрасположенность, провоспалительные и противовоспалительные цитокины, аутоантитела, аномалии подмножества лимфоцитов, а также дефекты систем комплемента — все это играет предполагаемую роль в развитии СКВ. В настоящее время отсутствуют инструменты, позволяющие проводить раннюю стратификацию пациентов. Кроме того, за исключением возможной связи повышения уровня анти-дцДНК-антител и развития люпус-нефрита, факторы, которые могут предсказать обострение СКВ, не выявлены.

Активное заболевание оказывает большое влияние на жизнь пациентов с СКВ, поскольку известно, что оно приводит к снижению качества жизни, связанного со здоровьем (4). Усталость является важным фактором качества жизни, о котором сообщают пациенты, но интересно, что активность заболевания не связана с усталостью (5). Это может привести к несоответствию, когда клиницист оценивает активность болезни пациента как находящуюся под контролем, когда пациент все еще испытывает большое бремя болезни. Из-за отсутствия объективных параметров, коррелирующих с исходами, о которых сообщают пациенты, врачам трудно интерпретировать это несоответствие.

При рассмотрении факторов, которые могут иметь значение для стратификации риска для пациентов, нельзя упускать из виду роль (новых) аутоантител в патогенезе СКВ. Было показано, что несколько аутоантител имеют диагностическое значение для СКВ (анти-дцДНК, анти-SmD, анти-Rib-P, анти-PCNA, анти-хроматин, анти-комплемент (C1q)) и изменения уровня аутоантител могут отражают активность болезни. (6) Однако динамика уровней антител сама по себе недостаточна для использования в качестве предикторов активности волчанки у отдельных пациентов. Кроме того, известно, что некоторые виды лечения, такие как таргетная терапия В-клеток, влияют на динамику уровней антител, что затрудняет их интерпретацию.

Было показано, что некоторые хемокины и матриксные металлопротеазы (ММП) и их ингибиторы (ТИМП) указывают на субклиническое повреждение или воспаление при других воспалительных заболеваниях и воспалении почек (7-9). Например, было обнаружено, что уровни CXCL9 в моче связаны с риском острого отторжения почечных трансплантатов и снижением почечной функции (10). Кроме того, было показано, что уровни CXCL10 в сыворотке крови коррелируют с активностью волчанки у пациентов с СКВ (11). Кроме того, уровни CXCL10 в моче показали многообещающие результаты в раннем выявлении отторжения аллотрансплантата при трансплантации почек. В настоящее время в международном рандомизированном контролируемом исследовании исследуется, улучшит ли раннее лечение отторжения, обнаруженного с помощью CXCL10 в моче, результаты. (12) Пока эти мочевые маркеры не изучались в контексте СКВ и волчаночного нефрита. Динамические уровни этих маркеров мочи и соотношение с их соответствующими уровнями в сыворотке могут служить ранними индикаторами нефрита.

Основная цель этого исследования будет заключаться в проспективной оценке прогностической ценности комбинации хемокинов, MMPs/TIMPs и уровней аутоантител для прогнозирования обострений у пациентов с СКВ. Этот подход позволяет идентифицировать маркеры с наилучшей прогностической ценностью.

В качестве дополнительной цели в этом исследовании будет изучено, различаются ли динамические изменения уровней аутоантител и хемокинов у пациентов, получавших или не получавших анти-В-клеточную терапию (например, ритуксимаб или белимумаб). У пациентов, получающих анти-В-клеточную терапию, наблюдаются более низкие уровни аутоантител, что может влиять на комбинацию изучаемых маркеров. До сих пор неясно, коррелирует ли степень снижения уровней аутоантител после лечения с эффективностью лечения и могут ли изменения уровней аутоантител у пациентов с СКВ, получавших анти-В-клеточную терапию, свидетельствовать о обострениях волчанки. Это исследование даст представление об этой взаимосвязи.

Будет оцениваться взаимосвязь этих биомаркеров с качеством жизни и утомляемостью, о которых сообщают пациенты. Эти маркеры могут предоставить врачам дополнительные инструменты для интерпретации несоответствия между объективными измерениями, проведенными врачом, и результатами, о которых сообщают пациенты.

Это исследование будет проводиться в отделении ревматологии и клинической иммунологии UMC Utrecht, центре третичной медицинской помощи, где проходят лечение около 400 пациентов с СКВ. Это отделение имеет большой опыт и успешно проводит крупные клинические и трансляционные исследования в области аутоиммунитета (13-18). Вместе с двумя другими голландскими академическими больницами был создан голландский регистр СКВ, включающий не только всех пациентов, получающих лечение белимумабом, но и в настоящее время почти 1000 голландских пациентов с СКВ, за которыми проводится клиническое наблюдение не реже одного раза в год. Отделение принимает активное участие в текущем многоцентровом международном исследовании BLISS-BELIVE.(2) Предлагаемое количество пациентов, которые будут включены в это исследование, составляет 100, что делает его большим проспективным когортным исследованием в исследованиях, связанных с СКВ.

Основная гипотеза: комбинация уровней аутоантител и хемокинов может быть использована для прогнозирования обострений у пациентов с СКВ.