Previsione di riacutizzazioni nel lupus con autoanticorpi e chemochine (PROFILE)

Il lupus eritematoso sistemico (LES) è una malattia autoimmune cronica recidivante-remittente con un'ampia gamma di manifestazioni cliniche che interessano diversi organi. Sebbene la gestione dei pazienti affetti da lupus sia migliorata negli ultimi anni, mancano modelli accurati per prevedere la progressione della malattia.

Nella pratica clinica, i pazienti affetti da LES possono essere classificati in tre gruppi:

1. Un ampio gruppo di pazienti presenta una malattia "quiescente"; dopo la diagnosi di LES ed eventualmente un breve trattamento di induzione con corticosteroidi, i pazienti rimangono in uno stato di remissione per anni con il solo trattamento con idrossiclorochina.
2. Un gruppo consistente di pazienti ha una malattia recidivante e remittente, con infiammazione prevalentemente cutanea ma senza ulteriore coinvolgimento degli organi.
3. Un gruppo più piccolo di pazienti ha una grave infiammazione con un esteso coinvolgimento degli organi, tra cui la nefrite lupica e il LES neuropsichiatrico (npSLE) come complicanze più minacciose.

Questa stratificazione dei pazienti si riflette nella frequenza delle visite ospedaliere. I pazienti con attività di malattia più grave hanno una maggiore frequenza di visite alla clinica ambulatoriale e ricevono più frequentemente farmaci biologici.(1) Nell'UMC Utrecht, i pazienti del gruppo 1. normalmente visitano la clinica ambulatoriale su base annuale, i pazienti del gruppo 2. visitano 2-4 volte l'anno ei pazienti del gruppo 3. vengono visitati più frequentemente. Tuttavia, alcuni pazienti con malattia quiescente da anni possono ancora presentare una riacutizzazione del lupus eritematoso sistemico e pazienti con frequenti attacchi di infiammazione possono infine raggiungere uno stato di remissione.

Sarebbe di grande valore poter distinguere queste categorie di pazienti subito dopo la diagnosi. Ciò aiuterebbe il medico a identificare quei pazienti che possono visitare in sicurezza la clinica ambulatoriale solo una volta all'anno e, viceversa, sarebbe possibile indicare quali pazienti dovrebbero essere monitorati più da vicino. Idealmente, questa distinzione precoce corrisponderebbe anche alle decisioni terapeutiche, vale a dire intensificare il trattamento quando si sospetta una riacutizzazione o ridurre gradualmente i farmaci quando c'è un basso profilo di rischio. L'obiettivo finale sarebbe quello di consentire ai medici di identificare i pazienti ad alto rischio e di trattarli con una terapia immunomodulante prima che si verifichi qualsiasi danno infiammatorio, ad esempio con la combinazione di rituximab e belimumab, come si sta attualmente studiando.(2,3) La patogenesi del LES è molto complessa. Predisposizioni genetiche, citochine proinfiammatorie e antinfiammatorie, autoanticorpi, anomalie del sottoinsieme dei linfociti e difetti nei sistemi del complemento hanno tutti ruoli putativi nello sviluppo del LES. Allo stato attuale mancano strumenti che consentano una stratificazione precoce dei pazienti. Inoltre, ad eccezione di una possibile associazione tra l'aumento degli anticorpi anti-dsDNA e lo sviluppo della nefrite da lupus, non sono stati identificati fattori che possono predire le riacutizzazioni del LES.

La malattia attiva ha un grande impatto sulla vita dei pazienti con LES, poiché è noto che si traduce in una qualità di vita inferiore correlata alla salute.(4) L'affaticamento è un fattore importante nella qualità della vita riferita dal paziente, ma è interessante notare che l'attività della malattia non è associata all'affaticamento.(5) Ciò può portare a una discrepanza, in cui il medico valuta che l'attività della malattia del paziente sia sotto controllo, in cui il paziente sta ancora vivendo un grande carico di malattia. A causa della mancanza di parametri oggettivi correlati ai risultati riportati dai pazienti, questa discrepanza è difficile da interpretare per i medici.

Quando si considerano i fattori che possono essere rilevanti per la stratificazione del rischio del paziente, il ruolo dei (nuovi) autoanticorpi nella patogenesi del LES non deve essere trascurato. Diversi autoanticorpi hanno dimostrato di essere di valore diagnostico per il LES (anti-dsDNA, anti-SmD, anti-Rib-P, anti-PCNA, anti-cromatina, anti-complemento (C1q)) e le variazioni del livello di autoanticorpi possono riflettere l'attività della malattia.(6) Tuttavia, le dinamiche dei livelli di anticorpi da sole non sono sufficienti per essere utilizzate come predittori dell'attività del lupus nei singoli pazienti. Inoltre, è noto che alcuni tipi di trattamento, come la terapia mirata alle cellule B, influenzano la dinamica dei livelli anticorpali, rendendoli più difficili da interpretare.

È stato dimostrato che alcune chemochine e metalloproteasi della matrice (MMP) e i loro inibitori (TIMP) forniscono un'indicazione di danno subclinico o infiammazione in altre malattie infiammatorie e nell'infiammazione renale.(7-9) Ad esempio, i livelli urinari di CXCL9 sono risultati associati al rischio di rigetto acuto dei trapianti renali e al declino della funzione renale.(10) Inoltre, è stato dimostrato che i livelli sierici di CXCL10 sono correlati all'attività del lupus nei pazienti affetti da LES.(11) Inoltre, i livelli urinari di CXCL10 hanno mostrato risultati molto promettenti nella diagnosi precoce del rigetto dell'allotrapianto nei trapianti di rene. Attualmente, uno studio controllato randomizzato internazionale sta indagando se il trattamento precoce del rigetto, rilevato dal CXCL10 urinario, migliorerà i risultati. (12) Finora, questi marcatori urinari non sono stati studiati nel contesto del LES e della nefrite da lupus. I livelli dinamici di questi marcatori urinari e la relazione con i corrispondenti livelli sierici potrebbero servire come indicatori precoci di nefrite.

L'obiettivo primario di questo studio sarà quello di valutare in modo prospettico il valore predittivo di una combinazione di chemochine, MMP/TIMP e livelli di autoanticorpi per predire le riacutizzazioni nei pazienti con LES. Questo approccio consente l'identificazione dei marcatori con il miglior valore predittivo.

Come obiettivo secondario, questo studio indagherà se i cambiamenti dinamici nei livelli di autoanticorpi e chemochine differiscono tra i pazienti trattati con o senza terapia anti-cellule B (ad esempio, con rituximab o belimumab). Nei pazienti trattati con terapia anti-cellule B si osservano livelli inferiori di autoanticorpi, che potrebbero influenzare la combinazione di marcatori studiati. Fino ad ora, non è chiaro se il grado di abbassamento dei livelli di autoanticorpi dopo il trattamento sia correlato all'efficacia del trattamento e se i cambiamenti nei livelli di autoanticorpi nei pazienti con LES trattati con terapia anti-cellule B possano essere indicativi di riacutizzazioni del lupus. Questo studio darà un'idea di questa relazione.

Verrà valutata la relazione di questi biomarcatori con la qualità della vita e la fatica riferite dal paziente. Questi marcatori potrebbero fornire ai medici strumenti aggiuntivi su come interpretare la discrepanza tra le misurazioni oggettive da parte del medico e gli esiti riportati dal paziente.

Questo studio sarà condotto nel dipartimento di reumatologia e immunologia clinica dell'UMC Utrecht, un centro di assistenza terziaria con circa 400 pazienti con LES in cura. Questo dipartimento è molto esperto e ha successo nella conduzione di ampi studi clinici e traslazionali nel campo dell'autoimmunità.(13-18) Insieme ad altri due ospedali accademici olandesi, è stato fondato il registro LES olandese, che include non solo tutti i pazienti trattati con belimumab, ma attualmente quasi 1000 pazienti LES olandesi che vengono seguiti clinicamente almeno una volta all'anno. Il dipartimento partecipa attivamente all'attuale studio multicentrico internazionale BLISS-BELIVE.(2) Il numero proposto di pazienti da includere in questo studio è 100, rendendolo un ampio studio prospettico di coorte nella ricerca correlata al LES.

Ipotesi principale: una combinazione di livelli di autoanticorpi e chemochine può essere utilizzata per prevedere le riacutizzazioni nei pazienti con LES.