SOLIDARITY Finland Long-COVID (COVID患者のレムデシビル長期追跡調査)

SOLIDARITY Finland Long-COVID は、SOLIDARITY Finland の remdesivir サブスタディの長期フォローアップです。 (現地で調整を加えた WHO コア プロトコルに従っている SOLIDARITY Finland は、COVID-19 と診断された入院中の成人患者における治療薬候補の安全性と有効性を評価する適応型、無作為化、非盲検の臨床試験です。)

研究対象 病棟または集中治療室 (ICU) に入院した SARS-2-CoV-2 が確認された成人患者が含まれていました。 明確な COVID-19 を有し、責任医師によると治験薬に対する禁忌がない成人の入院患者は、オンラインの電子データ収集システムに入力され、地域の標準治療のみ、または地域の標準治療と remdesivir (退院まで、または 10 日間まで毎日点滴）。 2020 年 7 月から 2021 年 1 月までの間に、208 人の患者が 13 の病院から募集され、そのうち 114 人が無作為にレムデシビルと通常のケアを受けるように、94 人が通常のケアのみを受けるように割り付けられました。 (これらの患者 (生存している場合; n=202 以下) は、SOLIDARITY Finland Long-COVID に参加するよう招待されます。) 研究の病院段階での患者の募集中に、次のデータが収集されました。1）病院と無作為化医師。 2) 患者が同意したことの確認、3) 患者の識別子、年齢、性別、4) 主要な合併症、5) COVID の重症度。

同意：

すべての患者は、SOLIDARITY Finland (院内研究) に既に同意しています。 SOLIDARITY Finland Long-COVID では、患者はメールで情報レター、同意書、アンケートを受け取ります。 メールは、入院中の割付日の記念日の 3 日前に送信されます。 彼らは、i) 記入済みの書類を返送する、ii) 面接のために調査員との電話をスケジュールする、または iii) 参加を辞退する、のいずれかの方法で返信することができます。 患者が 14 日以内に応答しない場合 (調査担当者が患者にアンケートを送信した日から)、調査担当者はメールで 1 回の督促状を送信し、応答がない場合、調査担当者は患者に電話でアプローチします。催促メールから約10日。 電話は営業時間中と営業時間外の 2 回行われます。 患者が電話に出ない場合、調査員はテキスト メッセージを送信して、電話をかけようとした理由を知らせます。

アンケート（症状と特徴）：

臨床医、方法論者、患者パートナーからなる学際的なチームが、基本的な患者情報を記録するアンケートを作成しました。 これには、i) アンケートに回答した日付、ii) 年齢、iii) 身長と体重、iv) 喫煙状況 (喫煙歴がない、元喫煙者、現在喫煙者)、v) 併存疾患の可能性、および COVID-19 の前後に診断されたかどうかが含まれます。 - 感染症（閉塞性睡眠時無呼吸症候群、脳卒中、冠動脈疾患、糖尿病、高血圧、癌、およびあらゆる精神疾患）、vi）雇用（学生、失業者、雇用、疾病手当、退職）、vii）以前と比較した労働能力-COVID-19 の状態、viii) COVID-19 に関連する症状による医師の診察、ix) 医師が診断した長期 COVID-19 症候群。 アンケートは、長期的な症状も記録します。 関連する COVID-19 の長期症状 (合計 20 件) が、最近の出版物とレビュー記事から特定されました。 この同じアンケートは、1 年目と 2 年目に使用されます。 COVID に関連する可能性のある運動および心肺の症状には、疲労、運動後の倦怠感、運動中の呼吸困難、胸部不快感、動悸、咳、呼吸器粘液分泌物などがあります。 COVID に関連する可能性のある主な神経精神症状には、全身疲労、注意力と記憶力の障害、睡眠障害、うつ病と不安、めまい、さらには感覚異常や味覚や嗅覚の変化などの感覚障害が含まれます。 COVID に関連している可能性があるその他のよく見られる症状には、広範囲の痛み (筋肉や関節の痛み、頭痛)、発疹、吐き気、発熱などがあります。 個々の症状による負担は順序変数であり、0 から 3 までの等級付けが行われます。0 は症状がないことを表し、1 は軽度の悩み、2 は中等度の悩み、3 は症状による深刻な悩みを表します。 呼吸困難は、0 から 4 までの Modified Medical Research Council dyspnea scale (mMRC) に従って評価されます。ここで、0 は激しい運動による呼吸困難のみを表し、4 は衣服の着替えなどの軽度の身体活動でも呼吸困難の存在を表します。 回復の側面を把握するために、研究者は、COVID-19 研究での使用が推奨されている回復のコア結果測定を使用します。

生活の質：

研究者は、EQ-5D-5L アンケートを使用して患者の QoL を記録する許可を EuroQol から取得しています。 EQ-5D-5L は、可動性、セルフケア、通常の日常活動、一般的な痛み/不快感、不安/うつ病、および健康の全体的な印象の領域を評価します。 最初の 5 つのドメインは 1 から 5 までの等級付けが行われ、最後のドメインは 0 から 100 までのビジュアル アナログ スケールを使用します。 当院の患者数は多民族であるため、アンケートはアルバニア語、アラビア語、英語、エストニア語、ペルシャ語、フィンランド語、ロシア語、ソマリア語、スウェーデン語に翻訳されています。 上記のアンケート（原文はフィンランド語版）もこれらの言語に翻訳されています。

データのセキュリティと将来のデータの使用:

患者情報はスポンサーによって暗号化され、安全に保管されます。 それを分析する人は仮名化されたデータのみを使用し、識別可能な患者の詳細は出版物に表示されません. 仮名化されたデータを使用して、アンケートからのデータも分析されます。 調査官は、質問を長期COVIDに関連する必要かつ臨床的に関連する側面に限定するように注意しました。

更新 02.02.2022:

主な結果は次のとおりです。

1. EQ-VAS
2. EQ-5D-5L、まとめ
3. 患者は 1 年後に COVID-19 感染から回復したと感じますか? （質問No. 10)
4. 疲労（アンケート、質問No. 14)
5. 労作性呼吸困難（質問No. 12)

複数のテストに関連する問題を回避するために、試験分析は最も関連性の高い 5 つの結果 (上記) に焦点を当てます。 この決定は、蓄積されたデータを調べる前に、研究データを見たことのない統計専門家に相談することによって行われました。

アンケートによって収集された変数:

i) 症状: 20 の症状は次のように測定されます。各範囲は 0 ～ 3 (0 = 症状なし。1 = 症状があり、少し気になる。2 = 症状があり、中程度の気になる。 3 = 症状があり、深刻な問題を引き起こす。) ii) QoL: EQ-VAS と EQ-5D-5L を使用して、2 つの治療群間でドメイン固有のスコアを比較します。

追加の変数 (1 年または 2 年後。将来の資金調達と倫理的承認の決定に応じて、現在、研究は長期 COVID および生活の質の評価のみに対して倫理的承認を得ています):

• 登録データ: (UPDATE 02.02.2022) 日付付きの死亡率データは、2022 年初春に Digital and Population Data Services Agency から取得されます。 その後、死亡の根本的な原因がフィンランド統計局から取得され、疾病および関連する健康問題の国際統計分類、第 10 版に従って分類されます。 フィンランドの規制に沿って、登録研究目的で国勢調査データ、生命状態、および死因に関する情報を取得するために、研究患者からの同意は必要ありません。 共存症は、フィンランド保健福祉研究所THLから取得されます。 これらは、患者の国民識別番号をレジストリ レコードにリンクすることによって実行されます。 この研究は、死亡率の変化を測定するのに十分な検出力があるとは考えにくいです。ただし、生命状態を認識することは、研究参加者の全体的なフォローアップにとって重要です。
• 肺の検査も予定されています。 スパイロメトリーのパラメーターは、絶対値 (リットル = L、1 秒あたりのリットル = L/s)、参照値のパーセンテージ、および Z 値としての連続変数です。 これらには、VC、FVC、FEV1、FEV1/VC、最大呼気流量 (PEF)、50 % での最大呼気流量 (MEF50)、強制呼気時間 (FET) が含まれます。 ベースラインと気管支拡張後の変化を評価するために、気管支拡張剤試験を用いてスパイロメトリーを実施します。 拡散容量パラメーター DLCO は、ml/min/mmHg を単位とする連続変数です。
• 長期にわたる COVID の症状とレムデシビルの効果に関連する可能性のある一塩基多型を特定するために、ゲノム配列解析も計画されています。

サブグループ分析:

主要なアウトカムについては、患者が入院時に酸素化を必要としていたかどうかについて、アプリオリに計画されたサブグループ分析が行われます（研究者は、入院時に酸素が追加された患者よりも、酸素が追加されていない患者の方が治療効果が大きいと仮定しています）。

2 つの治療群の比較は、次のように実行されます。

• 記述統計: 記述統計は、カテゴリ変数と平均の数値とパーセンテージ、標準偏差、および連続変数の範囲で表示されます。 明らかに歪んだ連続変数の場合、中央値、四分位範囲 (25 パーセンタイルと 75 パーセンタイル)、および範囲が表示されます。 人口統計およびベースライン特性は、仮説検定なしの記述統計で提示されます。
• 連続変数は、反復測定混合モデルまたは適切なノンパラメトリック代替の対象となります。
• バイナリ応答変数は、ロジスティック回帰 (おそらく、一般化された推定方程式または混合モデルによる被験者内の依存関係の調整) またはカイ 2 乗/Mantel-Haenszel 検定を使用して分析されます。
• 欠損データが試験の結論に重大な影響を与えると見なされる場合、欠損データを処理するためのさまざまな方法による感度分析が含まれます。 回答者と非回答者の違いは、利用可能なベースライン変数を使用して評価されます。

より詳細な統計分析:

1. EQ-VAS

   • 治療群が唯一の変数である場合の Mann-Whitney 検定。
   • 可能な不均衡を調整するための回帰分析。 VAS スコアがスケールの両端に集中していない場合は、線形回帰。

2. EQ-5D-5L、まとめ。

   - 両方のグループの回答者の割合をカテゴリ別 (モビリティ、セルフケア、通常の活動、痛み/不快感、不安/うつ病)。

3. 患者は 1 年後に COVID-19 感染から回復したと感じますか? （質問No. 10)

4. 疲労（アンケート、質問No. 14)

   - ロジスティック回帰分析。 「無症状」「軽症」を「中等症」「重症」とまとめて分析します。

5. 労作性呼吸困難（質問No. 12) - ロジスティック回帰分析。 mMRC カテゴリ 0 および 1 は、カテゴリ 2 ～ 4 に対して一緒に分析されます。