SOLIDARITET Finland Long-COVID (Remdesivir Langtidsoppfølgingsstudie av COVID-pasienter)

SOLIDARITY Finland Long-COVID er den langsiktige oppfølgingen av remdesivir-delstudien til SOLIDARITY Finland. (I henhold til WHOs kjerneprotokoll med lokale justeringer, er SOLIDARITY Finland en adaptiv, randomisert, åpen klinisk studie som evaluerer sikkerheten og effekten av mulige terapeutiske midler hos voksne pasienter på sykehus diagnostisert med COVID-19.)

Studiepopulasjon Voksne pasienter med bekreftet SARS-2-CoV-2 innlagt på sykehusavdeling eller intensivavdeling (ICU) ble inkludert. Voksne sykehuspasienter, med sikker covid-19 og, ifølge ansvarlig lege, ingen kontraindikasjoner for studiemedikamentene ble lagt inn i det elektroniske elektroniske datainnsamlingssystemet og tilfeldig fordelt mellom den lokale standarden for omsorg alene eller lokal standard for omsorg pluss remdesivir ( daglig infusjon frem til utskrivning eller opptil ti dager). Mellom juli 2020 og januar 2021 ble 208 pasienter rekruttert fra 13 sykehus, hvorav 114 ble randomisert til å motta remdesivir pluss vanlig pleie og 94 til kun å motta vanlig pleie. (Disse pasientene (hvis i live; n=202 eller mindre) vil bli invitert til å delta i SOLIDARITY Finland Long-COVID.) Under pasientrekruttering ved sykehusfasen av studien ble følgende data samlet inn: 1) sykehus og randomiseringslege; 2) bekreftelse på at pasienten har gitt samtykke, 3) pasientidentifikatorer, alder og kjønn, 4) alvorlige komorbiditeter, 5) alvorlighetsgrad av covid.

Samtykke:

Alle pasienter har allerede samtykket til SOLIDARITY Finland (sykehusstudie). I SOLIDARITY Finland Long-COVID vil pasienter motta, via post, et informasjonsbrev, samtykkeskjema og spørreskjemaer. Posten vil bli sendt tre dager før årsdagen for randomiseringsdagen under innleggelse. De kan svare ved å i) sende tilbake de utfylte dokumentene, ii) avtale en telefonsamtale med en etterforsker for et intervju, eller iii) avslå deltakelse. Hvis pasienten ikke svarer innen 14 dager (fra den dagen etterforskerne sendte spørreskjemaet til pasienten), vil etterforskerne sende en påminnelse per post, og hvis det ikke kommer noe svar, vil etterforskerne henvende seg til pasienten via telefon ca. 10 dager fra påminnelsen. Telefonsamtalen vil bli forsøkt to ganger: i og etter kontortid. Dersom pasienten ikke svarer på telefonen, vil etterforskerne også sende en tekstmelding for å informere dem om årsaken til vårt telefonforsøk.

Spørreskjema (symptomer og egenskaper):

Vårt tverrfaglige team av klinikere, metodologer og pasientpartnere utviklet et spørreskjema som registrerer grunnleggende pasientinformasjon. Dette vil inkludere i) dato for utfylling av spørreskjemaet, ii) alder, iii) høyde og vekt, iv) røykestatus (aldri, eks-røyker, nåværende røyker), v) mulige komorbiditeter, og om diagnostisert før eller etter COVID-19 -infeksjon (obstruktiv søvnapné, hjerneslag, koronararteriesykdom, diabetes, hypertensjon, kreft og enhver psykiatrisk sykdom), vi) sysselsetting (student, arbeidsledig, sysselsatt, sykepenger, pensjonert), vii) arbeidsevne i forhold til før -COVID-19-tilstand, viii) legebesøk på grunn av symptomer assosiert med COVID-19, ix) legediagnostisert lang-COVID-19-syndrom. Spørreskjemaer vil også dokumentere langtidssymptomer. Relevante langtids-COVID-19-symptomer (totalt 20) ble identifisert fra nyere publikasjoner og oversiktsartikler. Det samme spørreskjemaet vil bli brukt ved ett og to år. Anstrengelses- og kardiopulmonale symptomer som potensielt er relatert til COVID inkluderer tretthet, ubehag etter anstrengelse, dyspné under trening, ubehag i brystet, hjertebank, hoste og slimhinneutflod fra luftveiene. De viktigste nevropsykiatriske symptomene som potensielt er relatert til COVID inkluderer generalisert tretthet, oppmerksomhets- og hukommelsessvikt, søvnvansker, depresjon og angst, svimmelhet og til og med sensoriske forstyrrelser som parestesier og endringer i smaks- eller luktoppfatninger. Andre vanlige symptomer som potensielt er relatert til COVID inkluderer utbredte smerter (muskel- og leddsmerter, hodepine), hudutslett, kvalme og feber. Belastningen fra hvert enkelt symptom er en ordinalvariabel og vil graderes fra 0 til 3, der 0 representerer ingen symptom, 1 representerer lett plager, 2 moderat plager og 3 alvorlig plager på grunn av symptomet. Dyspné vurderes i henhold til Modified Medical Research Council dyspnéskala (mMRC) fra 0 til 4, der 0 representerer dyspné kun ved anstrengende trening, og 4 tilstedeværelse av dyspné selv ved mild fysisk aktivitet, f.eks. kle på klær. For å fange opp dimensjonene til bedring, vil etterforskerne bruke Core Outcome Measure for Recovery, som er anbefalt for bruk i COVID-19-forskning.

Livskvalitet:

Etterforskerne har fått tillatelse fra EuroQol til å bruke EQ-5D-5L spørreskjemaet til å registrere pasientens QoL. EQ-5D-5L vurderer domenene mobilitet, egenomsorg, vanlige daglige aktiviteter, generell smerte/ubehag, angst/depresjoner og et helhetsinntrykk av helse. De fem første domenene graderes fra 1 til 5, mens det siste bruker den visuelle analoge skalaen fra 0 til 100. På grunn av vår multietniske pasientpopulasjon er spørreskjemaene oversatt til følgende språk: albansk, arabisk, engelsk, estisk, farsi, finsk, russisk, somalisk og svensk. Det ovennevnte spørreskjemaet (finskspråklig versjon som original) er også oversatt til disse språkene.

Datasikkerhet og fremtidig bruk av data:

Pasientinformasjon vil bli kryptert og oppbevart sikkert av sponsoren. De som analyserer det vil kun bruke pseudonymiserte data, og ingen identifiserbare pasientdetaljer vil vises i publikasjoner. Data fra spørreskjemaer vil også bli analysert ved bruk av pseudonymiserte data. Etterforskerne har sørget for å begrense spørsmålene til nødvendige og klinisk relevante aspekter knyttet til langvarig COVID.

OPPDATERING 02.02.2022:

Primære utfall vil omfatte følgende:

1. EQ-VAS
2. EQ-5D-5L, sammendrag
3. Føler pasienten seg frisk etter COVID-19-infeksjon etter ett år eller ikke? (spørsmål nr. 10)
4. Fatigue (spørreskjema, spørsmål nr. 14)
5. Anstrengelsesdyspné (spørsmål nr. 12)

For å unngå problemer knyttet til flere tester, vil prøveanalysen være fokusert på de fem mest relevante resultatene (oppført ovenfor). Denne beslutningen ble gjort før undersøkelse av de akkumulerte dataene, og ved å konsultere statistiske eksperter som verken hadde sett studiedata.

Variabler samlet inn via spørreskjema:

i) Symptomer: 20 symptomer måles som følger; hvert område fra 0 til 3 (0 = Ingen symptom. 1 = Symptom eksisterer og forårsaker liten plage. 2 = Symptom eksisterer og forårsaker moderat plager. 3 = Symptom eksisterer og forårsaker alvorlig plage.) ii) QoL: Bruke EQ-VAS og EQ-5D-5L for å sammenligne domenespesifikke skårene mellom de to behandlingsarmene.

Ytterligere variabler (ved 1 eller 2 år; avhengig av fremtidig finansiering og etiske godkjenningsbeslutninger; for øyeblikket har studien etisk godkjenning kun for langvarige COVID- og livskvalitetsvurderinger):

• Registerdata: (OPPDATERING 02.02.2022) Dødelighetsdata med datoer er hentet fra Digital and Population Data Services Agency tidlig på våren 2022. Senere vil underliggende dødsårsaker hentes fra Statistisk sentralbyrå og klassifiseres i henhold til International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems, 10. revisjon). I tråd med det finske regelverket vil det ikke kreves samtykke fra studiepasientene for å innhente informasjon om deres folketellingsdata, vitale status og dødsårsaker for registerforskningsformål. Komorbiditet vil bli innhentet fra det finske instituttet for helse og velferd THL. Disse vil bli utført ved å koble pasientens nasjonale identifikasjonsnummer til registerregistrene. Denne studien er usannsynlig godt egnet til å måle endringer i dødelighet; Det er imidlertid viktig å være bevisst på vitalstatusen for den generelle oppfølgingen av studiedeltakerne.
• Det er også planlagt lungetester. Spirometriparametere er kontinuerlige variabler som absolutte verdier (liter = L; liter per sekund = L/s), prosentandel av referanseverdier og z-verdier. Disse inkluderer VC, FVC, FEV1, FEV1/VC, peak expiratory flow (PEF), maksimal ekspiratorisk flow ved 50 % (MEF50) og forsert ekspirasjonstid (FET). Spirometri vil bli utført med en bronkodilatatortest for å vurdere endringene mellom baseline og etter bronkodilatasjon. Diffuserende kapasitetsparameter DLCO er en kontinuerlig variabel med ml/min/mmHg som enhet.
• Genomsekvensanalyser er også planlagt for å identifisere potensielle enkeltnukleotidpolymorfismer som kan assosieres med langvarige COVID-symptomer og effekten av remdesivir.

Undergruppeanalyser:

For de primære utfallene vil det bli utført a priori planlagt undergruppeanalyse for om pasienten trengte oksygenering ved sykehusinnleggelse (etterforskerne antar at behandlingseffekten er større for de uten ekstra oksygen enn de med ekstra oksygen ved sykehusinnleggelse).

Sammenligninger mellom de to behandlingsarmene vil bli utført som følger:

• Beskrivende statistikk: Beskrivende statistikk vil bli presentert med tall og prosenter for kategoriske variabler og gjennomsnitt, standardavvik og rekkevidde for kontinuerlige variabler. Ved tydelig skjeve kontinuerlige variabler vil de bli presentert med median, interkvartilområde (25. og 75. persentil) og område. Demografi og grunnlinjekarakteristikker vil bli presentert med beskrivende statistikk uten noen hypotesetesting.
• Kontinuerlige variabler vil bli gjenstand for gjentatte tiltak blandede modeller eller passende ikke-parametriske alternativer.
• Binære responsvariabler vil bli analysert ved hjelp av logistisk regresjon (eventuelt justering for avhengigheter innenfor subjektet ved generaliserte estimeringslikninger eller blandede modeller) eller chi-square/Mantel-Haenszel-tester.
• Dersom manglende data anses å ha en vesentlig effekt på konklusjonene av forsøket, vil sensitivitetsanalyser med ulike metoder for håndtering av manglende data inkluderes. Forskjellene mellom respondenter og ikke-respondenter vil bli vurdert ved hjelp av tilgjengelige baselinevariabler.

Statistiske analyser mer detaljert:

1. EQ-VAS

   • Mann-Whitney test, når behandlingsarmen er den eneste variabelen.
   • Regresjonsanalyse for å justere mulige ubalanser. Lineær regresjon, hvis VAS-score ikke er konsentrert rundt noen av ytterpunktene av skalaen.

2. EQ-5D-5L, sammendrag.

   - Andel av respondenter i begge grupper etter kategorier (Mobilitet, Egenomsorg, Vanlige aktiviteter, Smerte/ubehag, Angst/depresjon).

3. Føler pasienten seg frisk etter COVID-19-infeksjon etter ett år eller ikke? (spørsmål nr. 10)

4. Fatigue (spørreskjema, spørsmål nr. 14)

   - Logistisk regresjonsanalyse. "Ingen symptom" og "Mild symptomer" vil bli analysert sammen mot "Moderate symptomer" og "Alvorlige symptomer".

5. Anstrengelsesdyspné (spørsmål nr. 12) - Logistisk regresjonsanalyse. mMRC kategori 0 og 1 vil bli analysert sammen mot kategori 2-4.