SOLIDARIDAD Finlandia Long-COVID (Estudio de seguimiento a largo plazo de Remdesivir de pacientes con COVID)

SOLIDARITY Finland Long-COVID es el seguimiento a largo plazo del subestudio remdesivir de SOLIDARITY Finland. (Siguiendo el protocolo central de la OMS con ajustes locales, SOLIDARITY Finlandia es un ensayo clínico abierto, aleatorizado y adaptativo que evalúa la seguridad y eficacia de posibles agentes terapéuticos en pacientes adultos hospitalizados diagnosticados con COVID-19).

Población de estudio Se incluyeron pacientes adultos con SARS-2-CoV-2 confirmado admitidos en la sala del hospital o en la unidad de cuidados intensivos (UCI). Los pacientes adultos del hospital, con COVID-19 definitivo y, según el médico responsable, sin contraindicaciones para los medicamentos del estudio, se ingresaron en el sistema de recopilación de datos electrónicos en línea y se asignaron aleatoriamente entre el estándar de atención local solo o el estándar de atención local más remdesivir ( infusión diaria hasta el alta o hasta diez días). Entre julio de 2020 y enero de 2021, se reclutaron 208 pacientes de 13 hospitales, de los cuales 114 fueron aleatorizados para recibir remdesivir más la atención habitual y 94 para recibir solo la atención habitual. (Estos pacientes (si están vivos; n=202 o menos) serán invitados a participar en SOLIDARITY Finland Long-COVID). Durante el reclutamiento de pacientes en la fase hospitalaria del estudio, se recopilaron los siguientes datos: 1) hospital y médico aleatorizador; 2) confirmación de que el paciente ha dado su consentimiento, 3) identificadores del paciente, edad y sexo, 4) comorbilidades principales, 5) gravedad de COVID.

Consentir:

Todos los pacientes ya han dado su consentimiento para SOLIDARITY Finlandia (estudio hospitalario). En SOLIDARITY Finland Long-COVID, los pacientes recibirán, por correo, una carta de información, un formulario de consentimiento y cuestionarios. El correo se enviará tres días antes del aniversario del día de la aleatorización durante la hospitalización. Pueden responder i) devolviendo los documentos completos, ii) programando una llamada telefónica con un investigador para una entrevista, o iii) declinando la participación. Si el paciente no responde en 14 días (desde el día en que los investigadores enviaron el cuestionario al paciente), los investigadores enviarán un recordatorio por correo y, si no hay respuesta, los investigadores se acercarán al paciente por teléfono. alrededor de 10 días desde el correo de recordatorio. La llamada telefónica se intentará dos veces: durante y después del horario de oficina. Si el paciente no contesta el teléfono, los investigadores también enviarán un mensaje de texto para informarles sobre el motivo de nuestro intento de llamada telefónica.

Cuestionario (síntomas y características):

Nuestro equipo multidisciplinario de médicos, metodólogos y socios de pacientes desarrolló un cuestionario que registra la información básica del paciente. Esto incluirá i) fecha de llenado del cuestionario, ii) edad, iii) altura y peso, iv) tabaquismo (nunca, exfumador, fumador actual), v) posibles comorbilidades, y si se diagnosticó antes o después de COVID-19 -infección (apnea obstructiva del sueño, accidente cerebrovascular, enfermedad de las arterias coronarias, diabetes, hipertensión, cáncer y cualquier enfermedad psiquiátrica), vi) empleo (estudiante, desempleado, empleado, subsidio por enfermedad, jubilado), vii) capacidad de trabajo en comparación con la anterior -Estado de COVID-19, viii) visitas al médico debido a síntomas asociados con COVID-19, ix) síndrome de COVID-19 largo diagnosticado por un médico. Los cuestionarios también documentarán los síntomas a largo plazo. Se identificaron síntomas relevantes de COVID-19 prolongados (en total 20) a partir de publicaciones recientes y artículos de revisión. Este mismo cuestionario se utilizará al año ya los dos años. Los síntomas de esfuerzo y cardiopulmonares potencialmente relacionados con COVID incluyen fatiga, malestar postesfuerzo, disnea durante el ejercicio, molestias en el pecho, palpitaciones, tos y secreciones mucosas respiratorias. Los principales síntomas neuropsiquiátricos potencialmente relacionados con la COVID incluyen fatiga generalizada, déficit de atención y memoria, dificultades para dormir, depresión y ansiedad, mareos e incluso alteraciones sensoriales como parestesias y cambios en la percepción del gusto o el olfato. Otros síntomas comúnmente encontrados potencialmente relacionados con COVID incluyen dolores generalizados (dolores musculares y articulares, dolor de cabeza), erupción cutánea, náuseas y fiebre. La carga de cada síntoma individual es una variable ordinal y se calificará de 0 a 3, donde 0 representa ningún síntoma, 1 representa molestia leve, 2 molestia moderada y 3 molestia grave debido al síntoma. La disnea se evalúa de acuerdo con la escala de disnea del consejo de investigación médica modificada (mMRC) de 0 a 4, donde 0 representa disnea solo con ejercicio extenuante y 4 la presencia de disnea incluso con actividad física leve, por ejemplo, vestirse. Para capturar las dimensiones de la recuperación, los investigadores utilizarán la Medida de resultado central para la recuperación, que se ha recomendado para su uso en la investigación de COVID-19.

Calidad de vida:

Los investigadores obtuvieron el permiso de EuroQol para utilizar el cuestionario EQ-5D-5L para registrar la calidad de vida del paciente. EQ-5D-5L evalúa los dominios de movilidad, autocuidado, actividades diarias habituales, dolor/malestar general, ansiedad/depresión y una impresión general de salud. Los primeros cinco dominios se califican del 1 al 5, mientras que el último utiliza la escala analógica visual del 0 al 100. Debido a nuestra población multiétnica de pacientes, los cuestionarios se han traducido a los siguientes idiomas: albanés, árabe, inglés, estonio, farsi, finlandés, ruso, somalí y sueco. El cuestionario mencionado anteriormente (versión en finlandés como el original) también ha sido traducido a estos idiomas.

Seguridad de los datos y uso futuro de los datos:

La información del paciente será encriptada y mantenida de forma segura por el Patrocinador. Aquellos que lo analicen utilizarán solo datos seudonimizados y no aparecerán detalles identificables del paciente en las publicaciones. Los datos de los cuestionarios también se analizarán utilizando datos seudonimizados. Los investigadores han tenido cuidado de limitar las preguntas a los aspectos necesarios y clínicamente relevantes relacionados con la larga duración de la COVID-19.

ACTUALIZACIÓN 02.02.2022:

Los resultados primarios comprenderán lo siguiente:

1. EQ-EVA
2. EQ-5D-5L, resumen
3. ¿El paciente se siente recuperado de la infección por COVID-19 al año o no? (pregunta nro. 10)
4. Fatiga (cuestionario, pregunta no. 14)
5. Disnea de esfuerzo (pregunta no. 12)

Para evitar problemas relacionados con múltiples pruebas, el análisis del ensayo se centrará en los cinco resultados más relevantes (enumerados anteriormente). Esta decisión se tomó antes de examinar los datos acumulados y consultando a expertos estadísticos que no habían visto los datos del estudio.

Variables recogidas vía cuestionario:

i) Síntomas: 20 síntomas se miden de la siguiente manera; cada rango de 0 a 3 (0 = ningún síntoma. 1 = existe un síntoma y causa una pequeña molestia. 2 = existe un síntoma y causa una molestia moderada. 3 = El síntoma existe y causa molestias graves.) ii) QoL: uso de EQ-VAS y EQ-5D-5L para comparar puntuaciones específicas de dominio entre los dos brazos de tratamiento.

Variables adicionales (a 1 o 2 años; dependiendo de futuras decisiones de financiación y aprobación ética; actualmente, el estudio tiene aprobación ética solo para evaluaciones prolongadas de COVID y calidad de vida):

• Datos de registro: (ACTUALIZACIÓN 02.02.2022) Los datos de mortalidad con fechas se obtienen de la Agencia de Servicios de Datos Digitales y de Población a principios de la primavera de 2022. Posteriormente, las causas subyacentes de muerte se obtendrán de Estadísticas de Finlandia y se clasificarán de acuerdo con la Clasificación Estadística Internacional de Enfermedades y Problemas de Salud Relacionados, 10ª revisión). De acuerdo con las regulaciones finlandesas, no se requerirá ningún consentimiento de los pacientes del estudio para adquirir información sobre sus datos del censo, estado vital y causas de muerte con fines de investigación del registro. La comorbilidad se obtendrá del Instituto Finlandés de Salud y Bienestar THL. Estos se realizarán mediante la vinculación del número de identificación nacional del paciente a los registros del registro. Es poco probable que este estudio tenga el poder estadístico adecuado para medir los cambios en la mortalidad; sin embargo, conocer el estado vital es importante para el seguimiento general de los participantes del estudio.
• También están previstas pruebas pulmonares. Los parámetros de espirometría son variables continuas como valores absolutos (litros = L; litros por segundo = L/s), porcentaje de valores de referencia y valores z. Estos incluyen VC, FVC, FEV1, FEV1/VC, flujo espiratorio máximo (PEF), el flujo espiratorio máximo al 50 % (MEF50) y el tiempo espiratorio forzado (FET). Se realizará una espirometría con una prueba broncodilatadora para evaluar los cambios entre el inicio y después de la broncodilatación. El parámetro de capacidad de difusión DLCO es una variable continua con ml/min/mmHg como unidad.
• También se planean análisis de secuencias del genoma para identificar posibles polimorfismos de un solo nucleótido que se asociarían con síntomas prolongados de COVID y el efecto de remdesivir.

Análisis de subgrupos:

Para los resultados primarios, se realizará un análisis de subgrupos planificado a priori para determinar si el paciente necesitaba oxigenación al ingreso al hospital (los investigadores plantean la hipótesis de que el efecto del tratamiento es mayor para aquellos sin oxígeno adicional que para aquellos con oxígeno adicional al ingreso al hospital).

Las comparaciones entre los dos brazos de tratamiento se realizarán de la siguiente manera:

• Estadísticas descriptivas: Se presentarán estadísticas descriptivas con números y porcentajes para variables categóricas y medias, desviación estándar y rango para variables continuas. En el caso de variables continuas claramente sesgadas, se presentarán con mediana, rango intercuartílico (percentiles 25 y 75) y rango. Las características demográficas y de referencia se presentarán con estadísticas descriptivas sin ninguna prueba de hipótesis.
• Las variables continuas estarán sujetas a modelos mixtos de medidas repetidas o alternativas no paramétricas apropiadas.
• Las variables de respuesta binaria se analizarán mediante regresión logística (posiblemente ajustando las dependencias dentro del sujeto mediante ecuaciones de estimación generalizadas o modelos mixtos) o pruebas de chi-cuadrado/Mantel-Haenszel.
• Si se considera que los datos faltantes tienen un efecto significativo sobre las conclusiones del ensayo, se incluirán análisis de sensibilidad con diferentes métodos para manejar los datos faltantes. Las diferencias entre los encuestados y los no encuestados se evaluarán utilizando las variables de referencia disponibles.

Análisis estadísticos con más detalle:

1. EQ-EVA

   • Prueba de Mann-Whitney, cuando el brazo de tratamiento es la única variable.
   • Análisis de regresión para ajustar posibles desequilibrios. Regresión lineal, si las puntuaciones de la EVA no se concentran en ninguno de los extremos de la escala.

2. EQ-5D-5L, resumen.

   - Proporciones de encuestados en ambos grupos por categorías (Movilidad, Autocuidado, Actividades Habituales, Dolor/Malestar, Ansiedad/Depresión).

3. ¿El paciente se siente recuperado de la infección por COVID-19 al año o no? (pregunta nro. 10)

4. Fatiga (cuestionario, pregunta no. 14)

   - Análisis de regresión logística. "Sin síntomas" y "Síntomas leves" se analizarán juntos frente a "Síntomas moderados" y "Síntomas graves".

5. Disnea de esfuerzo (pregunta no. 12) - Análisis de regresión logística. Las categorías 0 y 1 de mMRC se analizarán juntas frente a las categorías 2-4.