SOLIDARITY Finland Long-COVID (Remdesivir Dlouhodobá následná studie pacientů s COVID)

SOLIDARITY Finland Long-COVID je dlouhodobým pokračováním dílčí studie remdesivir SOLIDARITY Finland. (Podle základního protokolu WHO s místními úpravami je SOLIDARITY Finland adaptivní, randomizovaná, otevřená klinická studie hodnotící bezpečnost a účinnost možných terapeutických látek u hospitalizovaných dospělých pacientů s diagnózou COVID-19.)

Studijní populace Byli zahrnuti dospělí pacienti s potvrzeným SARS-2-CoV-2 přijatí na nemocniční oddělení nebo na jednotku intenzivní péče (JIP). Dospělí nemocniční pacienti s definitivním onemocněním COVID-19 a podle odpovědného lékaře bez kontraindikací studovaných léků byli vloženi do online systému elektronického sběru dat a náhodně rozděleni mezi samotný místní standard péče nebo místní standard péče plus remdesivir ( denní infuze až do propuštění nebo až deset dní). Mezi červencem 2020 a lednem 2021 bylo přijato 208 pacientů ze 13 nemocnic, z nichž 114 bylo randomizováno k léčbě remdesivirem plus obvyklá péče a 94 pouze k obvyklé péči. (Tito pacienti (pokud jsou naživu; n=202 nebo méně) budou pozváni k účasti na SOLIDARITY Finland Long-COVID.) Během náboru pacientů v nemocniční fázi studie byla shromážděna následující data: 1) nemocniční a randomizující lékař; 2) potvrzení, že pacient poskytl souhlas, 3) identifikátory pacienta, věk a pohlaví, 4) hlavní komorbidity, 5) závažnost COVID.

Souhlas:

Všichni pacienti již souhlasili se SOLIDARITY Finland (nemocniční studie). V SOLIDARITY Finland Long-COVID pacienti obdrží poštou informační dopis, formulář souhlasu a dotazníky. Pošta bude odeslána tři dny před výročím dne randomizace během hospitalizace. Mohou odpovědět i) zasláním vyplněných dokumentů zpět, ii) naplánováním telefonického hovoru s vyšetřovatelem za účelem pohovoru nebo iii) odmítnutím účasti. Pokud pacient neodpoví do 14 dnů (ode dne, kdy zkoušející zaslali pacientovi dotazník), zašlou zkoušející poštou jednu upomínku, a pokud neobdrží odpověď, zkoušející se obrátí na pacienta telefonicky přibližně 10 dní od upomínkového e-mailu. Pokus o telefonický hovor bude proveden dvakrát: během a po pracovní době. Pokud pacient nezvedne telefon, vyšetřovatelé mu také pošlou textovou zprávu, aby jej informovali o důvodu našeho pokusu o telefonát.

Dotazník (symptomy a vlastnosti):

Náš multidisciplinární tým lékařů, metodiků a pacientských partnerů vytvořil dotazník, který zaznamenává základní informace o pacientovi. To bude zahrnovat i) datum vyplnění dotazníku, ii) věk, iii) výšku a váhu, iv) stav kouření (nikdy, bývalý kuřák, současný kuřák), v) možné komorbidity a zda byly diagnostikovány před nebo po COVID-19 -infekce (obstrukční spánková apnoe, mrtvice, ischemická choroba srdeční, cukrovka, hypertenze, rakovina a jakékoli psychiatrické onemocnění), vi) zaměstnání (student, nezaměstnaný, zaměstnaný, nemocenská, důchodce), vii) pracovní schopnost ve srovnání s předchozím -stav COVID-19, viii) návštěvy lékaře kvůli symptomům spojeným s COVID-19, ix) lékařem diagnostikovaný syndrom dlouhodobého onemocnění COVID-19. Dotazníky budou dokumentovat i dlouhodobé příznaky. Relevantní dlouhodobé příznaky COVID-19 (celkem 20) byly identifikovány z nedávných publikací a přehledových článků. Stejný dotazník bude použit po jednom a dvou letech. Mezi námahové a kardiopulmonální symptomy potenciálně související s COVID patří únava, pozátěžová malátnost, dušnost při cvičení, nepohodlí na hrudi, bušení srdce, kašel a výtoky dýchacích sliznic. Mezi hlavní neuropsychiatrické symptomy potenciálně související s COVID patří generalizovaná únava, poruchy pozornosti a paměti, potíže se spánkem, deprese a úzkost, závratě a dokonce smyslové poruchy, jako jsou parestézie a změny vnímání chuti nebo čichu. Mezi další běžně se vyskytující příznaky potenciálně související s COVID patří rozšířené bolesti (bolesti svalů a kloubů, bolest hlavy), kožní vyrážka, nevolnost a horečka. Zátěž z každého jednotlivého symptomu je ordinální proměnná a bude odstupňována od 0 do 3, kde 0 představuje žádný symptom, 1 představuje mírné obtěžování, 2 střední obtěžování a 3 závažné obtěžování způsobené symptomem. Dušnost se hodnotí v souladu se stupnicí dušnosti Modified Medical research Council (mMRC) od 0 do 4, kde 0 představuje dušnost pouze při namáhavém cvičení a 4 přítomnost dušnosti i při mírné fyzické aktivitě, např. oblékání. K zachycení rozměrů zotavení vyšetřovatelé použijí Core Outcome Measure for Recovery, které bylo doporučeno pro použití ve výzkumu COVID-19.

Kvalita života:

Vyšetřovatelé získali povolení od EuroQol používat dotazník EQ-5D-5L k zaznamenání pacientovy QoL. EQ-5D-5L posuzuje oblasti mobility, sebeobsluhy, běžných denních činností, celkové bolesti/nepohodlí, úzkosti/depresí a celkového dojmu ze zdraví. Prvních pět domén je hodnoceno od 1 do 5, zatímco poslední používá vizuální analogovou stupnici od 0 do 100. Vzhledem k naší multietnické populaci pacientů byly dotazníky přeloženy do následujících jazyků: albánština, arabština, angličtina, estonština, perština, finština, ruština, somálština a švédština. Do těchto jazyků byl přeložen i výše zmíněný dotazník (finská jazyková verze jako originál).

Zabezpečení dat a budoucí využití dat:

Informace o pacientovi budou zašifrovány a bezpečně uchovávány sponzorem. Ti, kteří jej analyzují, budou používat pouze pseudonymizovaná data a v publikacích se neobjeví žádné identifikovatelné údaje o pacientech. Data z dotazníků budou také analyzována pomocí pseudonymizovaných dat. Vyšetřovatelé se postarali o to, aby omezili otázky na nezbytné a klinicky relevantní aspekty týkající se dlouhodobého COVID.

AKTUALIZACE 02.02.2022:

Primární výsledky budou zahrnovat následující:

1. EQ-VAS
2. EQ-5D-5L, shrnutí
3. Cítí se pacient po roce zotavení z infekce COVID-19 nebo ne? (otázka č. 10)
4. Únava (dotazník, otázka č. 14)
5. Námahová dušnost (otázka č. 12)

Aby se předešlo problémům souvisejícím s vícenásobným testováním, bude zkušební analýza zaměřena na pět nejdůležitějších výsledků (uvedených výše). Toto rozhodnutí bylo učiněno před prozkoumáním nashromážděných dat a po konzultaci s statistickými odborníky, kteří neviděli data studie.

Proměnné shromážděné pomocí dotazníku:

i) Symptomy: 20 symptomů se měří následovně; každý rozsah od 0 do 3 (0 = žádný příznak. 1 = příznak existuje a způsobuje malé obtěžování. 2 = příznak existuje a způsobuje středně těžké obtěžování. 3 = Symptom existuje a způsobuje vážné potíže.) ii) QoL: Použití EQ-VAS a EQ-5D-5L k porovnání doménově specifických skóre mezi dvěma léčebnými rameny.

Další proměnné (po 1 nebo 2 letech; v závislosti na budoucím financování a rozhodnutích o etickém schválení; v současnosti má studie etické schválení pouze pro dlouhodobé COVID a hodnocení kvality života):

• Registrační údaje: (AKTUALIZACE 02.02.2022) Údaje o úmrtnosti s daty jsou získány od agentury Digital and Population Data Services Agency na začátku jara 2022. Později budou základní příčiny smrti získány z Finské statistiky a klasifikovány podle Mezinárodní statistické klasifikace nemocí a přidružených zdravotních problémů, 10. revize). V souladu s finskými předpisy nebude od pacientů ve studii vyžadován žádný souhlas k získání informací o jejich údajích ze sčítání, vitálním stavu a příčinách úmrtí pro účely výzkumu v registru. Komorbidita bude získána z Finského institutu pro zdraví a sociální péči THL. Ty budou provedeny prostřednictvím propojení národního identifikačního čísla pacienta s registračními záznamy. Je nepravděpodobné, že by tato studie mohla měřit změny v úmrtnosti; nicméně vědomí vitálního stavu je důležité pro celkové sledování účastníků studie.
• V plánu jsou i plicní testy. Parametry spirometrie jsou spojité proměnné jako absolutní hodnoty (litry = L; litry za sekundu = L/s), procento referenčních hodnot a hodnoty z. Patří mezi ně VC, FVC, FEV1, FEV1/VC, špičkový výdechový průtok (PEF), maximální výdechový průtok při 50 % (MEF50) a čas usilovného výdechu (FET). Spirometrie bude provedena s bronchodilatačním testem k posouzení změn mezi výchozí hodnotou a po bronchodilataci. Parametr difuzní kapacity DLCO je spojitá proměnná s jednotkou ml/min/mmHg.
• Plánují se také analýzy genomové sekvence za účelem identifikace potenciálních jednonukleotidových polymorfismů, které by byly spojeny s dlouhodobými symptomy COVID a účinkem remdesiviru.

Analýzy podskupin:

U primárních výsledků bude provedena a priori plánovaná analýza podskupin, zda pacient potřeboval oxygenaci při příjmu do nemocnice (zkoušející předpokládají, že účinek léčby je větší u pacientů bez extra kyslíku než u pacientů s extra kyslíkem při příjmu do nemocnice).

Srovnání mezi dvěma léčebnými rameny bude provedeno následovně:

• Popisná statistika: Popisná statistika bude prezentována s čísly a procenty pro kategorické proměnné a průměry, standardní odchylkou a rozsahem pro spojité proměnné. V případě jasně zkreslených spojitých proměnných budou prezentovány s mediánem, mezikvartilovým rozsahem (25. a 75. percentil) a rozsahem. Demografické a základní charakteristiky budou prezentovány s popisnými statistikami bez testování hypotéz.
• Spojité proměnné budou předmětem opakovaných měření smíšených modelů nebo vhodných neparametrických alternativ.
• Proměnné binární odezvy budou analyzovány pomocí logistické regrese (případně úpravy pro závislosti v rámci subjektu pomocí zobecněných odhadovacích rovnic nebo smíšených modelů) nebo chí-kvadrát/Mantel-Haenszelových testů.
• Pokud se má za to, že chybějící údaje mají významný vliv na závěry studie, budou zahrnuty analýzy citlivosti s různými metodami pro nakládání s chybějícími údaji. Rozdíly mezi respondenty a nerespondenty budou posouzeny pomocí dostupných výchozích proměnných.

Statistické analýzy podrobněji:

1. EQ-VAS

   • Mann-Whitney test, kdy je léčebné rameno jedinou proměnnou.
   • Regresní analýza pro úpravu možných nerovnováh. Lineární regrese, pokud skóre VAS není soustředěno kolem žádného extrému škály.

2. EQ-5D-5L, shrnutí.

   - Podíl respondentů v obou skupinách podle kategorií (Pohyblivost, Péče o sebe, Obvyklé aktivity, Bolest/Diskomfort, Úzkost/Deprese).

3. Cítí se pacient po roce zotavení z infekce COVID-19 nebo ne? (otázka č. 10)

4. Únava (dotazník, otázka č. 14)

   - Logistická regresní analýza. "Žádné příznaky" a "Mírné příznaky" budou analyzovány společně proti "Středním příznakům" a "Závažným příznakům".

5. Námahová dušnost (otázka č. 12) - Logistická regresní analýza. mMRC kategorie 0 a 1 budou analyzovány společně s kategoriemi 2-4.