SOLIDARITY Finland Long-COVID (Remdesivir Long-term Follow-up Study of COVID Patients)

De SOLIDARITY Finland Long-COVID is de langetermijnfollow-up van de remdesivir-deelstudie van de SOLIDARITY Finland. (In navolging van het WHO-kernprotocol met lokale aanpassingen, is SOLIDARITY Finland een adaptieve, gerandomiseerde, open-label klinische studie die de veiligheid en werkzaamheid evalueert van mogelijke therapeutische middelen bij in het ziekenhuis opgenomen volwassen patiënten met de diagnose COVID-19.)

Studiepopulatie Volwassen patiënten met bevestigd SARS-2-CoV-2 opgenomen op de ziekenhuisafdeling of op de intensive care (ICU) werden geïncludeerd. Volwassen ziekenhuispatiënten, met duidelijke COVID-19 en, volgens de verantwoordelijke arts, geen contra-indicatie voor de onderzoeksgeneesmiddelen werden ingevoerd in het online elektronische gegevensverzamelingssysteem en willekeurig toegewezen tussen alleen de lokale zorgstandaard of de lokale zorgstandaard plus remdesivir ( dagelijkse infusie tot ontslag of tot tien dagen). Tussen juli 2020 en januari 2021 werden 208 patiënten gerekruteerd uit 13 ziekenhuizen, waarvan er 114 werden gerandomiseerd om remdesivir plus de gebruikelijke zorg te krijgen en 94 om alleen de gebruikelijke zorg te krijgen. (Deze patiënten (indien in leven; n=202 of minder) zullen worden uitgenodigd om deel te nemen aan de SOLIDARITY Finland Long-COVID.) Tijdens de rekrutering van patiënten in de ziekenhuisfase van het onderzoek werden de volgende gegevens verzameld: 1) ziekenhuis en randomiserende arts; 2) bevestiging dat de patiënt toestemming heeft gegeven, 3) identificatiegegevens van de patiënt, leeftijd en geslacht, 4) belangrijke comorbiditeiten, 5) ernst van COVID.

Toestemming:

Alle patiënten hebben al toestemming gegeven voor SOLIDARITY Finland (onderzoek in het ziekenhuis). In de SOLIDARITY Finland Long-COVID ontvangen patiënten per post een informatiebrief, toestemmingsformulier en vragenlijsten. De mail wordt drie dagen voor de verjaardag van de randomisatiedag tijdens de ziekenhuisopname verstuurd. Ze kunnen antwoorden door i) de ingevulde documenten terug te sturen, ii) een telefoongesprek met een onderzoeker in te plannen voor een interview, of iii) deelname af te wijzen. Als de patiënt niet binnen 14 dagen antwoordt (vanaf de dag dat de onderzoekers de vragenlijst naar de patiënt hebben gestuurd), sturen de onderzoekers één herinnering per post en als er geen antwoord komt, zullen de onderzoekers de patiënt telefonisch benaderen ongeveer 10 dagen na de herinneringsmail. Er wordt twee keer geprobeerd te bellen: tijdens en na kantooruren. Als de patiënt de telefoon niet opneemt, sturen de onderzoekers ook een sms om hen te informeren over de reden van onze poging tot bellen.

Vragenlijst (symptomen en kenmerken):

Ons multidisciplinaire team van clinici, methodologen en patiëntpartners heeft een vragenlijst ontwikkeld die basisinformatie over de patiënt registreert. Dit omvat i) datum waarop de vragenlijst is ingevuld, ii) leeftijd, iii) lengte en gewicht, iv) rookstatus (nooit, ex-roker, huidige roker), v) mogelijke comorbiditeiten, en of de diagnose voor of na COVID-19 is gesteld - infectie (obstructieve slaapapneu, beroerte, coronaire hartziekte, diabetes, hypertensie, kanker en elke psychiatrische ziekte), vi) werk (student, werkloos, werknemer, ziektekostenuitkering, gepensioneerd), vii) werkvermogen in vergelijking met de pre -COVID-19-toestand, viii) doktersbezoeken vanwege symptomen geassocieerd met COVID-19, ix) door een arts gediagnosticeerd lang-COVID-19-syndroom. Vragenlijsten zullen ook symptomen op de lange termijn documenteren. Uit recente publicaties en overzichtsartikelen werden relevante long-COVID-19-symptomen (in totaal 20) geïdentificeerd. Dezelfde vragenlijst zal worden gebruikt na één en twee jaar. Inspannings- en cardiopulmonale symptomen die mogelijk verband houden met COVID zijn onder meer vermoeidheid, malaise na inspanning, kortademigheid tijdens inspanning, ongemak op de borst, hartkloppingen, hoesten en slijmafscheidingen in de luchtwegen. De belangrijkste neuropsychiatrische symptomen die mogelijk verband houden met COVID zijn onder meer algemene vermoeidheid, aandachts- en geheugenstoornissen, slaapproblemen, depressie en angst, duizeligheid en zelfs sensorische stoornissen zoals paresthesieën en veranderingen in smaak- of reukperceptie. Andere veel voorkomende symptomen die mogelijk verband houden met COVID zijn wijdverspreide pijnen (spier- en gewrichtspijn, hoofdpijn), huiduitslag, misselijkheid en koorts. De belasting van elk afzonderlijk symptoom is een ordinale variabele en wordt beoordeeld van 0 tot 3, waarbij 0 staat voor geen symptoom, 1 voor lichte last, 2 voor matige last en 3 voor ernstige last vanwege het symptoom. Dyspnoe wordt beoordeeld in overeenstemming met de Dyspnoe-schaal (mMRC) van de Modified Medical Research Council van 0 tot 4, waarbij 0 staat voor dyspnoe alleen bij zware inspanning en 4 voor de aanwezigheid van dyspnoe, zelfs bij lichte fysieke activiteit, bijvoorbeeld bij het aankleden van kleding. Om de dimensies van herstel vast te leggen, zullen de onderzoekers de Core Outcome Measure for Recovery gebruiken, die is aanbevolen voor gebruik in COVID-19-onderzoek.

Kwaliteit van het leven:

De onderzoekers hebben toestemming gekregen van EuroQol om de EQ-5D-5L vragenlijst te gebruiken om de kwaliteit van leven van de patiënt vast te leggen. EQ-5D-5L beoordeelt de domeinen mobiliteit, zelfzorg, gebruikelijke dagelijkse activiteiten, algemene pijn/ongemak, angst/depressies en een algemene indruk van gezondheid. De eerste vijf domeinen worden beoordeeld van 1 tot 5, terwijl de laatste de visuele analoge schaal van 0 tot 100 gebruikt. Vanwege onze multi-etnische patiëntenpopulatie zijn de vragenlijsten vertaald in de volgende talen: Albanees, Arabisch, Engels, Ests, Farsi, Fins, Russisch, Somalisch en Zweeds. De bovengenoemde vragenlijst (versie in de Finse taal als origineel) is ook in deze talen vertaald.

Gegevensbeveiliging en toekomstig gebruik van gegevens:

Patiëntgegevens worden versleuteld en veilig bewaard door de sponsor. Degenen die het analyseren, zullen alleen gepseudonimiseerde gegevens gebruiken en er zullen geen identificeerbare patiëntgegevens in publicaties verschijnen. Gegevens uit vragenlijsten zullen ook worden geanalyseerd met behulp van gepseudonimiseerde gegevens. De onderzoekers hebben ervoor gezorgd de vragen te beperken tot noodzakelijke en klinisch relevante aspecten die verband houden met long-COVID.

UPDATE 02.02.2022:

Primaire resultaten zullen het volgende omvatten:

1. EQ-VAS
2. EQ-5D-5L, samenvatting
3. Voelt de patiënt zich na één jaar hersteld van de COVID-19-infectie of niet? (vraag nr. 10)
4. Vermoeidheid (vragenlijst, vraag nr. 14)
5. Inspanningsdyspneu (vraag nr. 12)

Om problemen met betrekking tot meervoudig testen te voorkomen, zal de proefanalyse gericht zijn op de vijf meest relevante uitkomsten (hierboven vermeld). Deze beslissing werd genomen voordat de verzamelde gegevens werden onderzocht en door statistische experts te raadplegen die de onderzoeksgegevens niet hadden gezien.

Variabelen verzameld via vragenlijst:

i) Symptomen: 20 symptomen worden als volgt gemeten; elk bereik van 0 tot 3 (0 = geen symptoom. 1 = symptoom bestaat en veroorzaakt weinig hinder. 2 = symptoom bestaat en veroorzaakt matige hinder. 3 = Symptoom bestaat en veroorzaakt ernstige hinder.) ii) KvL: gebruik van de EQ-VAS en EQ-5D-5L om domeinspecifieke scores tussen de twee behandelarmen te vergelijken.

Aanvullende variabelen (na 1 of 2 jaar; afhankelijk van toekomstige financiering en ethische goedkeuringsbeslissingen; momenteel heeft de studie alleen ethische goedkeuring voor long-COVID- en kwaliteit van leven-beoordelingen):

• Registergegevens: (UPDATE 02.02.2022) Sterftegegevens met datums zijn verkregen van Digital and Population Data Services Agency in het vroege voorjaar van 2022. Later zullen de onderliggende doodsoorzaken worden verkregen van Statistics Finland en worden geclassificeerd volgens de International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems, 10e herziening). In overeenstemming met de Finse regelgeving is er geen toestemming vereist van de studiepatiënten om informatie te verkrijgen over hun censusgegevens, vitale status en doodsoorzaken voor registratieonderzoek. Comorbiditeit zal worden verkregen van het Finse Instituut voor Gezondheid en Welzijn THL. Deze zullen worden uitgevoerd door het nationale identificatienummer van de patiënt te koppelen aan registerrecords. Deze studie is waarschijnlijk niet goed genoeg om veranderingen in mortaliteit te meten; het is echter belangrijk om op de hoogte te zijn van de vitale status voor de algehele follow-up van studiedeelnemers.
• Er zijn ook longtesten gepland. Spirometrieparameters zijn continue variabelen als absolute waarden (liter = L; liter per seconde = L/s), percentage van referentiewaarden en z-waarden. Deze omvatten VC, FVC, FEV1, FEV1/VC, peak expiratoire flow (PEF), de maximale expiratoire flow bij 50% (MEF50) en de geforceerde expiratoire tijd (FET). Spirometrie zal worden uitgevoerd met een bronchusverwijdende test om de veranderingen tussen baseline en na bronchusverwijding te beoordelen. De diffusiecapaciteitsparameter DLCO is een continue variabele met ml/min/mmHg als eenheid.
• Er zijn ook genoomsequentieanalyses gepland om mogelijke single-nucleotide polymorfismen te identificeren die zouden associëren met langdurige COVID-symptomen en het effect van remdesivir.

Subgroepanalyses:

Voor de primaire uitkomsten zal een a priori geplande subgroepanalyse worden uitgevoerd om na te gaan of de patiënt zuurstof nodig had bij ziekenhuisopname (de onderzoekers veronderstellen dat het behandeleffect groter is voor degenen zonder extra zuurstof dan voor degenen met extra zuurstof bij ziekenhuisopname).

Vergelijkingen tussen de twee behandelingsarmen zullen als volgt worden uitgevoerd:

• Beschrijvende statistieken: beschrijvende statistieken worden gepresenteerd met getallen en percentages voor categorische variabelen en gemiddelden, standaarddeviatie en bereik voor continue variabelen. In het geval van duidelijk scheve continue variabelen, worden ze gepresenteerd met mediaan, interkwartielbereik (25e en 75e percentiel) en bereik. Demografische gegevens en basislijnkenmerken zullen worden gepresenteerd met beschrijvende statistieken zonder enige hypothesetoetsing.
• Continue variabelen zullen worden onderworpen aan gemengde modellen met herhaalde metingen of geschikte niet-parametrische alternatieven.
• Binaire responsvariabelen zullen worden geanalyseerd met behulp van logistische regressie (eventueel aanpassen voor afhankelijkheden binnen de proefpersoon door gegeneraliseerde schattingsvergelijkingen of gemengde modellen) of chi-kwadraat/Mantel-Haenszel-testen.
• Als wordt aangenomen dat ontbrekende gegevens een significant effect hebben op de conclusies van het onderzoek, zullen gevoeligheidsanalyses met verschillende methoden voor het omgaan met ontbrekende gegevens worden opgenomen. De verschillen tussen respondenten en niet-respondenten worden beoordeeld aan de hand van beschikbare basisvariabelen.

Statistische analyses in meer detail:

1. EQ-VAS

   • Mann-Whitney-test, wanneer de behandelarm de enige variabele is.
   • Regressieanalyse om eventuele onevenwichtigheden aan te passen. Lineaire regressie, als VAS-scores niet zijn geconcentreerd rond een van de uiteinden van de schaal.

2. EQ-5D-5L, samenvatting.

   - Percentage respondenten in beide groepen per categorie (mobiliteit, zelfzorg, gebruikelijke activiteiten, pijn/ongemak, angst/depressie).

3. Voelt de patiënt zich na één jaar hersteld van de COVID-19-infectie of niet? (vraag nr. 10)

4. Vermoeidheid (vragenlijst, vraag nr. 14)

   - Logistische regressieanalyse. "Geen symptoom" en "Milde symptomen" worden samen geanalyseerd tegen "Gematigde symptomen" en "Ernstige symptomen".

5. Inspanningsdyspneu (vraag nr. 12) - Logistische regressieanalyse. mMRC categorieën 0 en 1 worden samen geanalyseerd tegen categorieën 2-4.