SOLIDARITY Finland Long-COVID (długoterminowe badanie obserwacyjne dotyczące pacjentów z COVID z remdesivirem)

SOLIDARITY Finland Long-COVID to długoterminowa obserwacja częściowego badania remdesivir przeprowadzonego przez SOLIDARITY Finland. (Zgodnie z podstawowym protokołem WHO z lokalnymi modyfikacjami, SOLIDARITY Finland jest adaptacyjnym, randomizowanym, otwartym badaniem klinicznym oceniającym bezpieczeństwo i skuteczność możliwych środków terapeutycznych u hospitalizowanych dorosłych pacjentów, u których zdiagnozowano COVID-19.)

Populacja badana Włączono dorosłych pacjentów z potwierdzonym SARS-2-CoV-2 przyjętych na oddział szpitalny lub oddział intensywnej terapii (OIOM). Dorośli pacjenci szpitalni, z potwierdzonym COVID-19 i, według odpowiedzialnego lekarza, bez przeciwwskazań do badanych leków, zostali wpisani do elektronicznego systemu gromadzenia danych online i losowo przydzieleni między lokalny standard opieki lub lokalny standard opieki plus remdesivir ( codzienna infuzja do wypisu lub do dziesięciu dni). Między lipcem 2020 r. a styczniem 2021 r. zrekrutowano 208 pacjentów z 13 szpitali, z których 114 losowo przydzielono do grupy otrzymującej remdesivir i zwykłą opiekę, a 94 do grupy otrzymującej wyłącznie zwykłą opiekę. (Ci pacjenci (jeśli żyją; n=202 lub mniej) zostaną zaproszeni do udziału w SOLIDARITY Finland Long-COVID.) Podczas rekrutacji pacjentów w fazie szpitalnej badania zebrano następujące dane: 1) lekarz szpitalny i lekarz dokonujący randomizacji; 2) potwierdzenie, że pacjent wyraził zgodę, 3) dane identyfikacyjne pacjenta, wiek i płeć, 4) główne choroby współistniejące, 5) nasilenie COVID.

Zgoda:

Wszyscy pacjenci wyrazili już zgodę na SOLIDARITY Finland (badanie szpitalne). W SOLIDARITY Finland Long-COVID pacjenci otrzymają pocztą list informacyjny, formularz zgody i kwestionariusze. Wiadomość zostanie wysłana na trzy dni przed rocznicą dnia randomizacji podczas hospitalizacji. Mogą odpowiedzieć poprzez i) odesłanie wypełnionych dokumentów, ii) zaplanowanie rozmowy telefonicznej z śledczym w celu przeprowadzenia wywiadu lub iii) odmowę udziału. Jeśli pacjent nie odpowie w ciągu 14 dni (od dnia wysłania kwestionariusza pacjentowi przez badaczy), badacze wyślą jedno przypomnienie pocztą, a jeśli nie będzie odpowiedzi, badacze skontaktują się z pacjentem telefonicznie około 10 dni od wysłania wiadomości z przypomnieniem. Próba połączenia telefonicznego będzie podjęta dwukrotnie: w godzinach pracy i po godzinach. Jeśli pacjent nie odbierze telefonu, śledczy wyślą również sms, aby poinformować go o przyczynie naszej próby połączenia telefonicznego.

Kwestionariusz (objawy i charakterystyka):

Nasz multidyscyplinarny zespół klinicystów, metodologów i partnerów pacjentów opracował kwestionariusz, który rejestruje podstawowe informacje o pacjencie. Obejmuje to i) datę wypełnienia kwestionariusza, ii) wiek, iii) wzrost i wagę, iv) status palenia (nigdy, były palacz, aktualny palacz), v) możliwe choroby współistniejące oraz to, czy zdiagnozowano je przed lub po COVID-19 -infekcji (obturacyjny bezdech senny, udar mózgu, choroba wieńcowa, cukrzyca, nadciśnienie tętnicze, nowotwory i wszelkie choroby psychiczne), vi) zatrudnienie (student, bezrobotny, zatrudniony, zasiłek chorobowy, emeryt), vii) zdolność do pracy w porównaniu ze stanem przed - stan COVID-19, viii) wizyty lekarskie z powodu objawów związanych z COVID-19, ix) zdiagnozowany przez lekarza zespół długotrwałego COVID-19. Kwestionariusze będą również dokumentować objawy długoterminowe. Na podstawie ostatnich publikacji i artykułów przeglądowych zidentyfikowano istotne objawy COVID-19 (w sumie 20) od dłuższego czasu. Ten sam kwestionariusz będzie używany za rok i dwa lata. Objawy wysiłkowe i krążeniowo-oddechowe potencjalnie związane z COVID obejmują zmęczenie, złe samopoczucie po wysiłku, duszność podczas ćwiczeń, dyskomfort w klatce piersiowej, kołatanie serca, kaszel i wydzieliny śluzowe z dróg oddechowych. Główne objawy neuropsychiatryczne potencjalnie związane z COVID to uogólnione zmęczenie, deficyty uwagi i pamięci, trudności ze snem, depresja i niepokój, zawroty głowy, a nawet zaburzenia czucia, takie jak parestezje i zmiany w postrzeganiu smaku lub zapachu. Inne często spotykane objawy potencjalnie związane z COVID to uogólnione bóle (bóle mięśni i stawów, ból głowy), wysypka skórna, nudności i gorączka. Obciążenie wynikające z każdego pojedynczego objawu jest zmienną porządkową i będzie oceniane od 0 do 3, gdzie 0 oznacza brak objawów, 1 oznacza łagodne dokuczliwość, 2 umiarkowane dokuczliwość, a 3 poważne dokuczliwość z powodu objawu. Duszność ocenia się zgodnie ze skalą duszności Modified Medical Research Council (mMRC) od 0 do 4, gdzie 0 oznacza duszność występującą tylko podczas forsownych ćwiczeń, a 4 obecność duszności nawet przy niewielkiej aktywności fizycznej, np. ubieraniu się. Aby uchwycić wymiary powrotu do zdrowia, badacze wykorzystają kluczowy miernik wyniku powrotu do zdrowia, który jest zalecany do stosowania w badaniach nad COVID-19.

Jakość życia:

Badacze uzyskali zgodę EuroQol na wykorzystanie kwestionariusza EQ-5D-5L do rejestrowania QoL pacjenta. EQ-5D-5L ocenia domeny mobilności, dbania o siebie, zwykłych codziennych czynności, ogólnego bólu/dyskomfortu, lęku/depresji i ogólnego wrażenia o stanie zdrowia. Pierwsze pięć domen jest ocenianych od 1 do 5, podczas gdy ostatnia wykorzystuje wizualną skalę analogową od 0 do 100. Ze względu na naszą wieloetniczną populację pacjentów, kwestionariusze zostały przetłumaczone na następujące języki: albański, arabski, angielski, estoński, farsi, fiński, rosyjski, somalijski i szwedzki. Powyższy kwestionariusz (fińska wersja językowa jako oryginał) został również przetłumaczony na te języki.

Bezpieczeństwo danych i przyszłe wykorzystanie danych:

Informacje o pacjencie będą szyfrowane i bezpiecznie przechowywane przez Sponsora. Osoby analizujące będą używać wyłącznie danych pseudonimizowanych, aw publikacjach nie pojawią się żadne dane umożliwiające identyfikację pacjenta. Dane z kwestionariuszy będą również analizowane z wykorzystaniem danych pseudonimizowanych. Badacze zadbali o ograniczenie pytań do niezbędnych i istotnych klinicznie aspektów związanych z długotrwałym COVID-19.

AKTUALIZACJA 02.02.2022:

Główne wyniki będą obejmować:

1. EQ-VAS
2. EQ-5D-5L, podsumowanie
3. Czy pacjent czuje się wyleczony z zakażenia COVID-19 po roku, czy nie? (pytanie nr. 10)
4. Zmęczenie (ankieta, pytanie nr. 14)
5. Duszność wysiłkowa (pytanie nr. 12)

Aby uniknąć problemów związanych z wielokrotnym testowaniem, analiza próby będzie koncentrować się na pięciu najbardziej istotnych wynikach (wymienionych powyżej). Decyzję tę podjęto przed zbadaniem zgromadzonych danych i po konsultacji z ekspertami statystycznymi, którzy nie widzieli danych z badań.

Zmienne zebrane za pomocą kwestionariusza:

i) Objawy: 20 objawów mierzy się w następujący sposób; każdy mieści się w zakresie od 0 do 3 (0 = Brak objawów. 1 = Objaw występuje i powoduje niewielki problem. 2 = Objaw istnieje i powoduje umiarkowany problem. 3 = Objaw występuje i powoduje poważne problemy.) ii) QoL: Wykorzystanie EQ-VAS i EQ-5D-5L do porównania wyników specyficznych dla domeny między dwiema grupami leczenia.

Dodatkowe zmienne (po 1 roku lub 2 latach; w zależności od przyszłych decyzji dotyczących finansowania i zatwierdzenia etycznego; obecnie badanie ma aprobatę etyczną wyłącznie dla oceny długookresowej COVID i jakości życia):

• Dane rejestru: (AKTUALIZACJA 02.02.2022) Dane dotyczące śmiertelności wraz z datami pochodzą z Agencji Usług Danych Cyfrowych i Ludności wczesną wiosną 2022 r. Później podstawowe przyczyny zgonów zostaną uzyskane z Statistics Finland i sklasyfikowane zgodnie z Międzynarodową Statystyczną Klasyfikacją Chorób i Problemów Zdrowotnych, rewizja 10). Zgodnie z fińskimi przepisami, od pacjentów biorących udział w badaniu nie będzie wymagana żadna zgoda na uzyskanie informacji o ich danych spisowych, stanie życiowym i przyczynach zgonów dla celów badań rejestrowych. Współchorobowość zostanie uzyskana z Fińskiego Instytutu Zdrowia i Opieki Społecznej THL. Zostaną one przeprowadzone poprzez powiązanie krajowego numeru identyfikacyjnego pacjenta z rejestrami. Jest mało prawdopodobne, aby to badanie miało wystarczającą moc do pomiaru zmian w śmiertelności; jednak świadomość stanu życiowego jest ważna dla ogólnej obserwacji uczestników badania.
• Planowane są również badania płuc. Parametry spirometryczne są zmiennymi ciągłymi jako wartości bezwzględne (litry = l; litry na sekundę = l/s), procent wartości referencyjnych i wartości z. Obejmują one VC, FVC, FEV1, FEV1/VC, szczytowy przepływ wydechowy (PEF), maksymalny przepływ wydechowy przy 50% (MEF50) i wymuszony czas wydechu (FET). Spirometria zostanie przeprowadzona z testem rozszerzającym oskrzela, aby ocenić zmiany między wartością wyjściową i po rozszerzeniu oskrzeli. Parametr pojemności dyfuzyjnej DLCO jest zmienną ciągłą, której jednostką jest ml/min/mmHg.
• Planowane są również analizy sekwencji genomu w celu zidentyfikowania potencjalnych polimorfizmów pojedynczych nukleotydów, które wiązałyby się z długotrwałymi objawami COVID i działaniem remdesiviru.

Analizy podgrup:

W przypadku głównych wyników zostanie przeprowadzona a priori zaplanowana analiza podgrup pod kątem tego, czy pacjent wymagał natlenienia podczas przyjęcia do szpitala (badacze wysuwają hipotezę, że efekt leczenia jest większy w przypadku osób bez dodatkowego tlenu niż w przypadku pacjentów z dodatkowym tlenem podczas przyjęcia do szpitala).

Porównania między dwiema grupami leczenia zostaną przeprowadzone w następujący sposób:

• Statystyki opisowe: Statystyki opisowe zostaną przedstawione z liczbami i procentami dla zmiennych kategorialnych i średnich, odchyleniem standardowym i zakresem dla zmiennych ciągłych. W przypadku wyraźnie skośnych zmiennych ciągłych przedstawione zostaną mediana, rozstęp międzykwartylowy (25 i 75 percentyl) oraz rozstęp. Dane demograficzne i podstawowe cechy zostaną przedstawione wraz ze statystykami opisowymi bez testowania hipotez.
• Zmienne ciągłe będą podlegać modelom mieszanym z powtarzanymi pomiarami lub odpowiednim nieparametrycznym alternatywom.
• Binarne zmienne odpowiedzi zostaną przeanalizowane przy użyciu regresji logistycznej (ewentualnie z uwzględnieniem zależności wewnątrzobiektowych za pomocą uogólnionych równań estymujących lub modeli mieszanych) lub testów chi-kwadrat/Mantela-Haenszela.
• Jeżeli brakujące dane zostaną uznane za mające znaczący wpływ na wnioski z badania, uwzględnione zostaną analizy wrażliwości z wykorzystaniem różnych metod postępowania z brakującymi danymi. Różnice między respondentami a osobami niebędącymi respondentami zostaną ocenione przy użyciu dostępnych zmiennych wyjściowych.

Bardziej szczegółowe analizy statystyczne:

1. EQ-VAS

   • Test Manna-Whitneya, gdy jedyną zmienną jest grupa leczona.
   • Analiza regresji w celu skorygowania ewentualnych nierównowag. Regresja liniowa, jeśli wyniki VAS nie są skoncentrowane wokół żadnego z krańców skali.

2. EQ-5D-5L, podsumowanie.

   - Proporcje respondentów w obu grupach według kategorii (Mobilność, Samoopieka, Zwykłe czynności, Ból/dyskomfort, Lęk/Depresja).

3. Czy pacjent czuje się wyleczony z zakażenia COVID-19 po roku, czy nie? (pytanie nr. 10)

4. Zmęczenie (ankieta, pytanie nr. 14)

   - Analiza regresji logistycznej. „Brak objawów” i „Łagodne objawy” będą analizowane razem z „Umiarkowanymi objawami” i „Ciężkimi objawami”.

5. Duszność wysiłkowa (pytanie nr. 12) - Analiza regresji logistycznej. Kategorie mMRC 0 i 1 będą analizowane razem w odniesieniu do kategorii 2-4.