SOLIDARITY Finlândia Long-COVID (Estudo de acompanhamento de longo prazo com Remdesivir de pacientes com COVID)

O SOLIDARITY Finland Long-COVID é o acompanhamento de longo prazo do subestudo remdesivir do SOLIDARITY Finland. (Seguindo o protocolo principal da OMS com ajustes locais, o SOLIDARITY Finland é um ensaio clínico adaptativo, randomizado e aberto que avalia a segurança e a eficácia de possíveis agentes terapêuticos em pacientes adultos hospitalizados diagnosticados com COVID-19.)

População do estudo Foram incluídos pacientes adultos com SARS-2-CoV-2 confirmado internados na enfermaria do hospital ou na unidade de terapia intensiva (UTI). Pacientes hospitalares adultos, com COVID-19 definitivo e, de acordo com o médico responsável, sem contraindicação para os medicamentos do estudo foram inseridos no sistema eletrônico de coleta de dados on-line e alocados aleatoriamente entre o padrão local de atendimento isolado ou o padrão local de atendimento mais remdesivir ( infusão diária até a alta ou até dez dias). Entre julho de 2020 e janeiro de 2021, 208 pacientes foram recrutados em 13 hospitais, dos quais 114 foram randomizados para receber remdesivir mais cuidados habituais e 94 para receber apenas cuidados habituais. (Estes pacientes (se vivos; n=202 ou menos) serão convidados a participar do SOLIDARITY Finland Long-COVID.) Durante o recrutamento de pacientes na fase hospitalar do estudo, foram coletados os seguintes dados: 1) hospital e médico randomizador; 2) confirmação de que o paciente deu consentimento, 3) identificadores do paciente, idade e sexo, 4) principais comorbidades, 5) gravidade da COVID.

Consentimento:

Todos os pacientes já consentiram no SOLIDARITY Finland (estudo intra-hospitalar). No SOLIDARITY Finland Long-COVID, os pacientes receberão, por correio, uma carta informativa, formulário de consentimento e questionários. O correio será enviado três dias antes do aniversário do dia da randomização durante a hospitalização. Eles podem responder i) enviando de volta os documentos preenchidos, ii) agendando um telefonema com um investigador para uma entrevista ou iii) recusando a participação. Se o paciente não responder em 14 dias (a partir do dia em que os investigadores enviaram o questionário ao paciente), os investigadores enviarão um lembrete por correio e, se não houver resposta, os investigadores abordarão o paciente por telefone em cerca de 10 dias a partir do e-mail de lembrete. A ligação telefônica será tentada duas vezes: durante e após o horário comercial. Se o paciente não atender o telefone, os investigadores também enviarão uma mensagem de texto para informá-los sobre o motivo de nossa tentativa de ligação.

Questionário (sintomas e características):

Nossa equipe multidisciplinar de médicos, metodologistas e parceiros de pacientes desenvolveu um questionário que registra informações básicas do paciente. Isso incluirá i) data de preenchimento do questionário, ii) idade, iii) altura e peso, iv) tabagismo (nunca, ex-fumante, fumante atual), v) possíveis comorbidades e se diagnosticado antes ou depois do COVID-19 -infecção (apneia obstrutiva do sono, acidente vascular cerebral, doença arterial coronariana, diabetes, hipertensão, câncer e qualquer doença psiquiátrica), vi) emprego (estudante, desempregado, empregado, auxílio-doença, aposentado), vii) capacidade de trabalho em comparação com o pré -estado de COVID-19, viii) consultas médicas devido a sintomas associados ao COVID-19, ix) síndrome de COVID-19 longa diagnosticada por médico. Os questionários também documentarão sintomas de longo prazo. Sintomas relevantes de COVID-19 prolongados (no total 20) foram identificados em publicações recentes e artigos de revisão. Este mesmo questionário será usado em um e dois anos. Os sintomas de esforço e cardiopulmonares potencialmente relacionados ao COVID incluem fadiga, mal-estar pós-esforço, dispneia durante o exercício, desconforto torácico, palpitações, tosse e descargas mucosas respiratórias. Os principais sintomas neuropsiquiátricos potencialmente relacionados ao COVID incluem fadiga generalizada, déficits de atenção e memória, dificuldades para dormir, depressão e ansiedade, tontura e até distúrbios sensoriais, como parestesias e alterações na percepção do paladar ou do olfato. Outros sintomas comumente encontrados potencialmente relacionados ao COVID incluem dores generalizadas (dores musculares e articulares, dor de cabeça), erupção cutânea, náusea e febre. A carga de cada sintoma individual é uma variável ordinal e será graduada de 0 a 3, onde 0 representa nenhum sintoma, 1 representa incômodo leve, 2 incômodo moderado e 3 incômodo severo devido ao sintoma. A dispneia é avaliada de acordo com a escala de dispneia do Conselho de Pesquisa Médica Modificada (mMRC) de 0 a 4, onde 0 representa dispneia apenas com exercícios extenuantes e 4 a presença de dispneia mesmo com atividade física leve, por exemplo, vestir roupas. Para capturar as dimensões da recuperação, os investigadores usarão o Core Outcome Measure for Recovery, que foi recomendado para uso na pesquisa do COVID-19.

Qualidade de vida:

Os investigadores obtiveram permissão da EuroQol para usar o questionário EQ-5D-5L para registrar a qualidade de vida do paciente. O EQ-5D-5L avalia os domínios de mobilidade, autocuidado, atividades diárias habituais, dor/desconforto geral, ansiedade/depressão e impressão geral de saúde. Os primeiros cinco domínios são graduados de 1 a 5, enquanto o último utiliza a escala visual analógica de 0 a 100. Devido à nossa população multiétnica de pacientes, os questionários foram traduzidos para os seguintes idiomas: albanês, árabe, inglês, estoniano, farsi, finlandês, russo, somali e sueco. O questionário acima mencionado (versão em finlandês como original) também foi traduzido para esses idiomas.

Segurança de dados e uso futuro de dados:

As informações do paciente serão criptografadas e mantidas em segurança pelo Patrocinador. Aqueles que o analisarem usarão apenas dados pseudonimizados e nenhum detalhe identificável do paciente aparecerá nas publicações. Os dados dos questionários também serão analisados ​​usando dados pseudonimizados. Os investigadores tiveram o cuidado de limitar as perguntas aos aspectos necessários e clinicamente relevantes relacionados ao longo-COVID.

ATUALIZAÇÃO 02.02.2022:

Os resultados primários incluirão o seguinte:

1. EQ-VAS
2. EQ-5D-5L, resumo
3. O paciente se sente recuperado da infecção por COVID-19 em um ano ou não? (pergunta n. 10)
4. Fadiga (questionário, questão nº. 14)
5. Dispneia de esforço (questão nº. 12)

Para evitar problemas relacionados a testes múltiplos, a análise do estudo será focada nos cinco resultados mais relevantes (listados acima). Esta decisão foi tomada antes de examinar os dados acumulados e consultando especialistas estatísticos que não tinham visto os dados do estudo.

Variáveis ​​coletadas via questionário:

i) Sintomas: 20 sintomas são medidos da seguinte forma; cada intervalo de 0 a 3 (0 = Sem sintoma. 1 = Existe sintoma e causa pequeno incômodo. 2 = Existe sintoma e causa incômodo moderado. 3 = O sintoma existe e causa grande incômodo.) ii) QoL: Usando o EQ-VAS e EQ-5D-5L para comparar pontuações específicas de domínio entre os dois braços de tratamento.

Variáveis ​​adicionais (em 1 ou 2 anos; dependendo do futuro financiamento e decisões éticas de aprovação; atualmente, o estudo tem aprovação ética apenas para avaliações de longo prazo de COVID e qualidade de vida):

• Dados cadastrais: (ATUALIZAÇÃO 02.02.2022) Os dados de mortalidade com datas são obtidos da Agência de Serviços de Dados Digitais e Populacionais durante o início da primavera de 2022. Mais tarde, as causas básicas de morte serão obtidas do Statistics Finland e classificadas de acordo com a Classificação Estatística Internacional de Doenças e Problemas Relacionados à Saúde, 10ª revisão). De acordo com os regulamentos finlandeses, nenhum consentimento será exigido dos pacientes do estudo para obter informações sobre seus dados censitários, estado vital e causas de morte para fins de pesquisa de registro. A comorbidade será obtida do Instituto Finlandês de Saúde e Bem-Estar THL. Estas serão realizadas por meio da vinculação do número nacional de identificação do paciente aos registros cadastrais. É improvável que este estudo tenha boa potência para medir mudanças na mortalidade; no entanto, estar ciente do estado vital é importante para o acompanhamento geral dos participantes do estudo.
• Testes pulmonares também estão planejados. Os parâmetros de espirometria são variáveis ​​contínuas como valores absolutos (litros = L; litros por segundo = L/s), porcentagem de valores de referência e valores-z. Estes incluem VC, FVC, FEV1, FEV1/VC, pico de fluxo expiratório (PEF), o fluxo expiratório máximo a 50% (MEF50) e o tempo expiratório forçado (FET). A espirometria será realizada com um teste de broncodilatador para avaliar as mudanças entre a linha de base e após a broncodilatação. O parâmetro de capacidade de difusão DLCO é uma variável contínua com ml/min/mmHg como unidade.
• As análises da sequência do genoma também estão planejadas para identificar possíveis polimorfismos de nucleotídeo único que se associariam a sintomas prolongados de COVID e ao efeito do remdesivir.

Análises de subgrupo:

Para os desfechos primários, uma análise de subgrupo planejada a priori será realizada para saber se o paciente precisava de oxigenação na admissão hospitalar (os investigadores levantam a hipótese de que o efeito do tratamento é maior para aqueles sem oxigênio extra do que para aqueles com oxigênio extra na admissão hospitalar).

As comparações entre os dois braços de tratamento serão realizadas da seguinte forma:

• Estatísticas descritivas: As estatísticas descritivas serão apresentadas com números e porcentagens para variáveis ​​categóricas e médias, desvio padrão e intervalo para variáveis ​​contínuas. No caso de variáveis ​​contínuas claramente assimétricas, elas serão apresentadas com mediana, intervalo interquartil (25º e 75º percentis) e intervalo. As características demográficas e de linha de base serão apresentadas com estatísticas descritivas sem qualquer teste de hipótese.
• Variáveis ​​contínuas serão submetidas a modelos mistos de medidas repetidas ou alternativas não paramétricas apropriadas.
• Variáveis ​​de resposta binária serão analisadas usando regressão logística (possivelmente ajustando para dependências dentro do assunto por equações de estimativa generalizada ou modelos mistos) ou testes qui-quadrado/Mantel-Haenszel.
• Se os dados ausentes forem considerados como tendo um efeito significativo nas conclusões do estudo, serão incluídas análises de sensibilidade com diferentes métodos para lidar com os dados ausentes. As diferenças entre respondentes e não respondentes serão avaliadas usando as variáveis ​​de linha de base disponíveis.

Análises estatísticas com mais detalhes:

1. EQ-VAS

   • Teste de Mann-Whitney, quando o braço de tratamento é a única variável.
   • Análise de regressão para ajustar possíveis desequilíbrios. Regressão linear, se os escores VAS não estiverem concentrados em nenhum dos extremos da escala.

2. EQ-5D-5L, resumo.

   - Proporções de entrevistados em ambos os grupos por categorias (Mobilidade, Autocuidado, Atividades Habituais, Dor/Desconforto, Ansiedade/Depressão).

3. O paciente se sente recuperado da infecção por COVID-19 em um ano ou não? (pergunta n. 10)

4. Fadiga (questionário, questão nº. 14)

   - Análise de regressão logística. "Sem sintomas" e "Sintomas leves" serão analisados ​​em conjunto contra "Sintomas moderados" e "Sintomas graves".

5. Dispneia de esforço (questão nº. 12) - Análise de regressão logística. As categorias 0 e 1 do mMRC serão analisadas em conjunto contra as categorias 2-4.