SOLIDARITET Finland Long-COVID (Remdesivir Långtidsuppföljningsstudie av COVID-patienter)

SOLIDARITY Finland Long-COVID är den långsiktiga uppföljningen av delstudien remdesivir till SOLIDARITY Finland. (I enlighet med WHO:s kärnprotokoll med lokala justeringar är SOLIDARITY Finland en adaptiv, randomiserad, öppen klinisk prövning som utvärderar säkerheten och effekten av möjliga terapeutiska medel hos inlagda vuxna patienter med diagnosen covid-19.)

Studiepopulation Vuxna patienter med bekräftad SARS-2-CoV-2 inlagda på sjukhusavdelningen eller intensivvårdsavdelningen (ICU) inkluderades. Vuxna sjukhuspatienter, med definitiv covid-19 och, enligt ansvarig läkare, inga kontraindikationer för studieläkemedlen fördes in i det elektroniska datainsamlingssystemet online och fördelades slumpmässigt mellan enbart den lokala standarden för vård eller lokal standard för vård plus remdesivir ( daglig infusion fram till utskrivning eller upp till tio dagar). Mellan juli 2020 och januari 2021 rekryterades 208 patienter från 13 sjukhus, varav 114 randomiserades för att få remdesivir plus vanlig vård och 94 för att endast få vanlig vård. (Dessa patienter (om de lever; n=202 eller mindre) kommer att bjudas in att delta i SOLIDARITY Finland Long-COVID.) Under patientrekrytering vid sjukhusfasen av studien samlades följande data in: 1) sjukhus och randomiseringsläkare; 2) bekräftelse på att patienten har lämnat samtycke, 3) patientidentifierare, ålder och kön, 4) allvarliga samsjukligheter, 5) allvarlighetsgrad av covid.

Samtycke:

Alla patienter har redan samtyckt till SOLIDARITET Finland (sjukhusstudie). I SOLIDARITY Finland Long-COVID kommer patienterna att få, per post, ett informationsbrev, samtyckesformulär och frågeformulär. Posten kommer att skickas tre dagar före årsdagen av randomiseringsdagen under sjukhusvistelse. De kan svara genom att i) skicka tillbaka de ifyllda dokumenten, ii) boka ett telefonsamtal med en utredare för en intervju eller iii) avböja deltagande. Om patienten inte svarar inom 14 dagar (från den dag då utredarna skickade frågeformuläret till patienten), skickar utredarna en påminnelse per post och om det inte kommer något svar kommer utredarna att kontakta patienten via telefon cirka 10 dagar efter påminnelsen. Telefonsamtalet kommer att göras två gånger: under och efter kontorstid. Om patienten inte svarar i telefon kommer utredarna också att skicka ett sms för att informera dem om orsaken till vårt telefonsamtal.

Frågeformulär (symtom och egenskaper):

Vårt tvärvetenskapliga team av kliniker, metodologer och patientpartners utvecklade ett frågeformulär som registrerar grundläggande patientinformation. Detta kommer att inkludera i) datum för att fylla i frågeformuläret, ii) ålder, iii) längd och vikt, iv) rökstatus (aldrig, före detta rökare, nuvarande rökare), v) möjliga samsjukligheter, och om diagnosen före eller efter covid-19 -infektion (obstruktiv sömnapné, stroke, kranskärlssjukdom, diabetes, högt blodtryck, cancer och någon annan psykiatrisk sjukdom), vi) sysselsättning (student, arbetslös, sysselsatt, sjukpenning, pensionerad), vii) arbetsförmåga jämfört med tidigare -Covid-19-tillstånd, viii) läkarbesök på grund av symtom associerade med covid-19, ix) läkardiagnostiserat long-COVID-19 syndrom. Frågeformulär kommer också att dokumentera långvariga symtom. Relevanta långtids-COVID-19-symtom (totalt 20) identifierades från nya publikationer och översiktsartiklar. Samma frågeformulär kommer att användas vid ett och två år. Ansträngnings- och kardiopulmonella symtom som potentiellt är relaterade till covid inkluderar trötthet, sjukdomskänsla efter ansträngning, andnöd under träning, obehag i bröstet, hjärtklappning, hosta och slemhinneutsläpp från andningsvägarna. Huvudsakliga neuropsykiatriska symtom som potentiellt är relaterade till covid inkluderar generaliserad trötthet, uppmärksamhet och minnesbrist, sömnsvårigheter, depression och ångest, yrsel och till och med sensoriska störningar som parestesier och förändringar i smak- eller luktuppfattningar. Andra vanliga symtom som kan vara relaterade till covid inkluderar utbredda smärtor (muskel- och ledvärk, huvudvärk), hudutslag, illamående och feber. Belastningen från varje enskilt symtom är en ordinalvariabel och kommer att graderas från 0 till 3, där 0 representerar inget symptom, 1 representerar lindrigt besvär, 2 måttligt besvär och 3 allvarligt besvär på grund av symtomet. Dyspné bedöms i enlighet med Modified Medical Research Council dyspnéskala (mMRC) från 0 till 4, där 0 representerar dyspné endast vid ansträngande träning, och 4 förekomsten av dyspné även vid mild fysisk aktivitet, t.ex. att klä på kläder. För att fånga dimensionerna av återhämtning kommer utredarna att använda Core Outcome Measure for Recovery, som har rekommenderats för användning i COVID-19-forskning.

Livskvalité:

Utredarna har fått tillstånd från EuroQol att använda frågeformuläret EQ-5D-5L för att registrera patientens QoL. EQ-5D-5L bedömer områdena rörlighet, egenvård, vanliga dagliga aktiviteter, allmän smärta/obehag, ångest/depression och ett helhetsintryck av hälsa. De första fem domänerna graderas från 1 till 5, medan den sista använder den visuella analoga skalan från 0 till 100. På grund av vår multietniska patientpopulation har frågeformulären översatts till följande språk: albanska, arabiska, engelska, estniska, farsi, finska, ryska, somaliska och svenska. Ovannämnda frågeformulär (finskspråkig version som original) har också översatts till dessa språk.

Datasäkerhet och framtida användning av data:

Patientinformation kommer att krypteras och förvaras säkert av sponsorn. De som analyserar det kommer endast att använda pseudonymiserade data, och inga identifierbara patientdetaljer kommer att visas i publikationer. Data från frågeformulär kommer också att analyseras med hjälp av pseudonymiserade data. Utredarna har varit noga med att begränsa frågorna till nödvändiga och kliniskt relevanta aspekter relaterade till långvarigt covid.

UPPDATERING 2022-02-02:

Primära resultat kommer att bestå av följande:

1. EQ-VAS
2. EQ-5D-5L, sammanfattning
3. Känner sig patienten återställd från covid-19-infektion efter ett år eller inte? (fråga nr. 10)
4. Trötthet (enkät, fråga nr. 14)
5. Ansträngningsdyspné (fråga nr. 12)

För att undvika problem relaterade till multipla tester kommer försöksanalysen att fokuseras på de fem mest relevanta resultaten (anges ovan). Detta beslut fattades innan man undersökte de ackumulerade uppgifterna och genom att konsultera statistiska experter som inte heller hade sett studiedata.

Variabler insamlade via frågeformulär:

i) Symtom: 20 symtom mäts enligt följande; var och en sträcker sig från 0 till 3 (0 = Inget symptom. 1 = Symtom finns och orsakar små besvär. 2 = Symtom finns och orsakar måttlig besvär. 3 = Symtom finns och orsakar allvarlig besvär.) ii) QoL: Användning av EQ-VAS och EQ-5D-5L för att jämföra domänspecifika poäng mellan de två behandlingsarmarna.

Ytterligare variabler (vid 1 eller 2 år; beroende på framtida finansiering och beslut om etiskt godkännande; för närvarande har studien etiskt godkännande endast för långvariga COVID- och livskvalitetsbedömningar):

• Registerdata: (UPPDATERING 02.02.2022) Dödlighetsdata med datum hämtas från Digital and Population Data Services Agency under tidig vår 2022. Senare kommer underliggande dödsorsaker att erhållas från Statistikcentralen och klassificeras enligt den internationella statistiska klassificeringen av sjukdomar och relaterade hälsoproblem, 10:e revisionen). I enlighet med de finska bestämmelserna kommer det inte att krävas något samtycke från studiepatienterna för att få information om deras folkräkningsdata, vitalstatus och dödsorsaker för registerforskningsändamål. Samsjuklighet erhålls från Institutet för hälsa och välfärd THL. Dessa kommer att utföras genom att patientens nationella identifikationsnummer kopplas till register. Den här studien är osannolikt bra för att mäta förändringar i dödlighet; dock är det viktigt att vara medveten om vitalstatusen för den övergripande uppföljningen av studiedeltagare.
• Även lungtester planeras. Spirometriparametrar är kontinuerliga variabler som absoluta värden (liter = L; liter per sekund = L/s), procent av referensvärden och z-värden. Dessa inkluderar VC, FVC, FEV1, FEV1/VC, maximalt utandningsflöde (PEF), det maximala utandningsflödet vid 50 % (MEF50) och den forcerade utandningstiden (FET). Spirometri kommer att utföras med ett luftrörsvidgande test för att bedöma förändringarna mellan baslinjen och efter bronkodilation. Diffuserande kapacitetsparameter DLCO är en kontinuerlig variabel med ml/min/mmHg som enhet.
• Genomsekvensanalyser planeras också för att identifiera potentiella ennukleotidpolymorfismer som kan associeras med långvariga COVID-symtom och effekten av remdesivir.

Undergruppsanalyser:

För de primära utfallen kommer a priori planerad subgruppsanalys att göras för om patienten behövde syresättning vid sjukhusinläggning (utredarna antar att behandlingseffekten är större för de utan extra syre än de med extra syre vid sjukhusinläggningen).

Jämförelser mellan de två behandlingsarmarna kommer att utföras enligt följande:

• Beskrivande statistik: Beskrivande statistik kommer att presenteras med siffror och procentsatser för kategoriska variabler och medelvärden, standardavvikelse och intervall för kontinuerliga variabler. I fallet med tydligt skeva kontinuerliga variabler kommer de att presenteras med median, interkvartilintervall (25:e och 75:e percentilen) och intervall. Demografi och baslinjeegenskaper kommer att presenteras med beskrivande statistik utan någon hypotestestning.
• Kontinuerliga variabler kommer att vara föremål för upprepade mätningar blandade modeller eller lämpliga icke-parametriska alternativ.
• Binära svarsvariabler kommer att analyseras med hjälp av logistisk regression (eventuellt justering för beroenden inom ämnet genom generaliserade skattningsekvationer eller blandade modeller) eller chi-kvadrat/Mantel-Haenszel-tester.
• Om saknad data bedöms ha en betydande effekt på prövningens slutsatser kommer känslighetsanalyser med olika metoder för hantering av saknad data att ingå. Skillnaderna mellan respondenter och icke-respondenter kommer att bedömas med hjälp av tillgängliga baslinjevariabler.

Statistiska analyser mer i detalj:

1. EQ-VAS

   • Mann-Whitney test, när behandlingsarmen är den enda variabeln.
   • Regressionsanalys för att justera eventuella obalanser. Linjär regression, om VAS-poängen inte är koncentrerade kring någon av ytterligheterna av skalan.

2. EQ-5D-5L, sammanfattning.

   - Andel respondenter i båda grupperna efter kategorier (mobilitet, egenvård, vanliga aktiviteter, smärta/obehag, ångest/depression).

3. Känner sig patienten återställd från covid-19-infektion efter ett år eller inte? (fråga nr. 10)

4. Trötthet (enkät, fråga nr. 14)

   - Logistisk regressionsanalys. "Inget symptom" och "Lätta symptom" kommer att analyseras tillsammans mot "Måttliga symptom" och "Svåra symptom".

5. Ansträngningsdyspné (fråga nr. 12) - Logistisk regressionsanalys. mMRC kategori 0 och 1 kommer att analyseras tillsammans mot kategori 2-4.