SOLIDARITY Finlande Long-COVID (Remdesivir Long-term Follow-Up Study of COVID Patients)

SOLIDARITY Finland Long-COVID est le suivi à long terme de la sous-étude sur le remdesivir de SOLIDARITY Finland. (Suivant le protocole de base de l'OMS avec des ajustements locaux, SOLIDARITY Finland est un essai clinique adaptatif, randomisé et ouvert évaluant l'innocuité et l'efficacité d'agents thérapeutiques possibles chez des patients adultes hospitalisés diagnostiqués avec COVID-19.)

Population de l'étude Les patients adultes atteints de SRAS-2-CoV-2 confirmé admis dans le service hospitalier ou l'unité de soins intensifs (USI) ont été inclus. Les patients hospitalisés adultes, avec COVID-19 certain et, selon le médecin responsable, aucune contre-indication aux médicaments à l'étude ont été saisis dans le système de collecte de données électronique en ligne et répartis au hasard entre la norme de soins locale seule ou la norme de soins locale plus remdesivir ( perfusion quotidienne jusqu'à la sortie ou jusqu'à dix jours). Entre juillet 2020 et janvier 2021, 208 patients ont été recrutés dans 13 hôpitaux, dont 114 ont été randomisés pour recevoir le remdesivir plus les soins habituels et 94 pour recevoir les soins habituels uniquement. (Ces patients (s'ils sont vivants ; n = 202 ou moins) seront invités à participer au SOLIDARITY Finland Long-COVID.) Lors du recrutement des patients lors de la phase hospitalière de l'étude, les données suivantes ont été recueillies : 1) hôpital et médecin randomisant ; 2) confirmation que le patient a donné son consentement, 3) identifiants du patient, âge et sexe, 4) comorbidités majeures, 5) gravité du COVID.

Consentement:

Tous les patients ont déjà consenti à SOLIDARITY Finlande (étude en milieu hospitalier). Dans le SOLIDARITY Finland Long-COVID, les patients recevront, par courrier, une lettre d'information, un formulaire de consentement et des questionnaires. Le courrier sera envoyé trois jours avant l'anniversaire du jour de randomisation pendant l'hospitalisation. Ils peuvent répondre en i) renvoyant les documents complétés, ii) en planifiant un appel téléphonique avec un enquêteur pour un entretien, ou iii) en refusant de participer. Si le patient ne répond pas dans les 14 jours (à compter du jour où les enquêteurs ont envoyé le questionnaire au patient), les enquêteurs enverront un rappel par courrier et, s'il n'y aura pas de réponse, alors les enquêteurs contacteront le patient par téléphone environ 10 jours après le mail de rappel. L'appel téléphonique sera tenté deux fois : pendant et après les heures de bureau. Si le patient ne répond pas au téléphone, les enquêteurs lui enverront également un SMS pour l'informer du motif de notre tentative d'appel.

Questionnaire (symptômes et caractéristiques) :

Notre équipe multidisciplinaire de cliniciens, de méthodologistes et de patients partenaires a élaboré un questionnaire qui enregistre les informations de base sur les patients. Cela inclura i) la date de remplissage du questionnaire, ii) l'âge, iii) la taille et le poids, iv) le statut de fumeur (jamais, ex-fumeur, fumeur actuel), v) les comorbidités possibles, et si elles ont été diagnostiquées avant ou après COVID-19 -infection (apnée obstructive du sommeil, accident vasculaire cérébral, maladie coronarienne, diabète, hypertension, cancer et toute maladie psychiatrique), vi) emploi (étudiant, chômeur, employé, indemnité de maladie, retraité), vii) capacité de travail par rapport à l'avant -État COVID-19, viii) visites chez le médecin en raison de symptômes associés au COVID-19, ix) syndrome du long-COVID-19 diagnostiqué par un médecin. Des questionnaires documenteront également les symptômes à long terme. Les symptômes longs du COVID-19 pertinents (au total 20) ont été identifiés à partir de publications récentes et d'articles de synthèse. Ce même questionnaire sera utilisé à un et deux ans. Les symptômes d'effort et cardiopulmonaires potentiellement liés au COVID comprennent la fatigue, le malaise post-effort, la dyspnée pendant l'exercice, l'inconfort thoracique, les palpitations, la toux et les écoulements de muqueuses respiratoires. Les principaux symptômes neuropsychiatriques potentiellement liés au COVID comprennent la fatigue généralisée, les déficits d'attention et de mémoire, les troubles du sommeil, la dépression et l'anxiété, les étourdissements et même les troubles sensoriels tels que les paresthésies et les modifications des perceptions du goût ou de l'odorat. D'autres symptômes couramment rencontrés potentiellement liés au COVID comprennent des douleurs généralisées (douleurs musculaires et articulaires, maux de tête), des éruptions cutanées, des nausées et de la fièvre. La charge de chaque symptôme individuel est une variable ordinale et sera graduée de 0 à 3, où 0 représente l'absence de symptôme, 1 représente une gêne légère, 2 une gêne modérée et 3 une gêne sévère due au symptôme. La dyspnée est évaluée conformément à l'échelle de dyspnée du Conseil de la recherche médicale modifiée (mMRC) de 0 à 4, où 0 représente la dyspnée uniquement avec un exercice intense, et 4 la présence de dyspnée même avec une activité physique légère, par exemple, s'habiller. Pour saisir les dimensions du rétablissement, les chercheurs utiliseront la mesure de résultat de base pour le rétablissement, dont l'utilisation a été recommandée dans la recherche sur la COVID-19.

Qualité de vie:

Les investigateurs ont obtenu la permission d'EuroQol d'utiliser le questionnaire EQ-5D-5L pour enregistrer la qualité de vie du patient. L'EQ-5D-5L évalue les domaines de la mobilité, des soins personnels, des activités quotidiennes habituelles, de la douleur/de l'inconfort général, de l'anxiété/de la dépression et d'une impression générale de santé. Les cinq premiers domaines sont notés de 1 à 5, tandis que le dernier utilise l'échelle visuelle analogique de 0 à 100. En raison de notre population de patients multiethnique, les questionnaires ont été traduits dans les langues suivantes : albanais, arabe, anglais, estonien, farsi, finnois, russe, somali et suédois. Le questionnaire mentionné ci-dessus (version finnoise comme l'original) a également été traduit dans ces langues.

Sécurité des données et utilisation future des données :

Les informations sur les patients seront cryptées et conservées en toute sécurité par le commanditaire. Ceux qui l'analyseront n'utiliseront que des données pseudonymisées, et aucun détail identifiable du patient n'apparaîtra dans les publications. Les données des questionnaires seront également analysées à l'aide de données pseudonymisées. Les enquêteurs ont pris soin de limiter les questions aux aspects nécessaires et cliniquement pertinents liés au long COVID.

MISE À JOUR 02.02.2022 :

Les principaux résultats comprendront les éléments suivants :

1. EQ-VAS
2. EQ-5D-5L, résumé
3. Le patient se sent-il rétabli de l'infection au COVID-19 à un an ou non ? (question n° dix)
4. Fatigue (questionnaire, question no. 14)
5. Dyspnée d'effort (question no. 12)

Pour éviter les problèmes liés aux tests multiples, l'analyse de l'essai se concentrera sur les cinq résultats les plus pertinents (énumérés ci-dessus). Cette décision a été prise avant d'examiner les données accumulées et en consultant des experts en statistique qui n'avaient pas vu les données de l'étude.

Variables recueillies via questionnaire :

i) Symptômes : 20 symptômes sont mesurés comme suit ; chaque plage de 0 à 3 (0 = Aucun symptôme. 1 = Le symptôme existe et cause une petite gêne. 2 = Le symptôme existe et cause une gêne modérée. 3 = Le symptôme existe et cause de graves ennuis.) ii) QoL : Utilisation de l'EQ-VAS et de l'EQ-5D-5L pour comparer les scores spécifiques au domaine entre les deux bras de traitement.

Variables supplémentaires (à 1 ou 2 ans ; en fonction des futures décisions de financement et d'approbation éthique ; actuellement, l'étude a une approbation éthique pour les évaluations de la COVID-19 et de la qualité de vie uniquement) :

• Données du registre : (MISE À JOUR 02.02.2022) Les données de mortalité avec dates sont obtenues auprès de l'Agence des services de données numériques et démographiques au début du printemps 2022. Plus tard, les causes sous-jacentes de décès seront obtenues auprès de Statistics Finland et classées selon la Classification statistique internationale des maladies et des problèmes de santé connexes, 10e révision). Conformément à la réglementation finlandaise, aucun consentement ne sera requis des patients de l'étude pour obtenir des informations sur leurs données de recensement, leur statut vital et leurs causes de décès à des fins de recherche dans le registre. La comorbidité sera obtenue auprès de l'Institut finlandais pour la santé et le bien-être THL. Celles-ci seront réalisées en reliant le numéro d'identification national du patient aux dossiers du registre. Il est peu probable que cette étude soit suffisamment puissante pour mesurer les changements dans la mortalité ; cependant, la connaissance du statut vital est importante pour le suivi global des participants à l'étude.
• Des tests pulmonaires sont également prévus. Les paramètres de spirométrie sont des variables continues sous forme de valeurs absolues (litres = L ; litres par seconde = L/s), pourcentage de valeurs de référence et valeurs z. Ceux-ci incluent VC, FVC, FEV1, FEV1/VC, le débit expiratoire maximal (PEF), le débit expiratoire maximal à 50 % (MEF50) et le temps expiratoire forcé (FET). La spirométrie sera réalisée avec un test bronchodilatateur pour évaluer les changements entre la ligne de base et après la bronchodilatation. Le paramètre de capacité de diffusion DLCO est une variable continue avec ml/min/mmHg comme unité.
• Des analyses de séquences génomiques sont également prévues pour identifier les polymorphismes potentiels d'un seul nucléotide qui s'associeraient aux symptômes du long COVID et à l'effet du remdesivir.

Analyses de sous-groupe :

Pour les critères de jugement principaux, une analyse de sous-groupe planifiée a priori sera effectuée pour déterminer si le patient avait besoin d'oxygénation à l'admission à l'hôpital (les enquêteurs émettent l'hypothèse que l'effet du traitement est plus important pour ceux sans oxygène supplémentaire que pour ceux avec oxygène supplémentaire à l'admission à l'hôpital).

Les comparaisons entre les deux bras de traitement seront effectuées comme suit :

• Statistiques descriptives : les statistiques descriptives seront présentées avec des nombres et des pourcentages pour les variables catégorielles et les moyennes, l'écart type et la plage pour les variables continues. Dans le cas de variables continues clairement asymétriques, elles seront présentées avec la médiane, l'intervalle interquartile (25e et 75e centiles) et l'intervalle. Les données démographiques et les caractéristiques de base seront présentées avec des statistiques descriptives sans aucun test d'hypothèse.
• Les variables continues feront l'objet de mesures répétées de modèles mixtes ou d'alternatives non paramétriques appropriées.
• Les variables de réponse binaires seront analysées à l'aide de la régression logistique (éventuellement en ajustant les dépendances intra-sujets par des équations d'estimation généralisées ou des modèles mixtes) ou des tests du chi carré/Mantel-Haenszel.
• Si les données manquantes sont considérées comme ayant un effet significatif sur les conclusions de l'essai, des analyses de sensibilité avec différentes méthodes de traitement des données manquantes seront incluses. Les différences entre les répondants et les non-répondants seront évaluées à l'aide des variables de base disponibles.

Analyses statistiques plus en détail :

1. EQ-VAS

   • Test de Mann-Whitney, lorsque le bras de traitement est la seule variable.
   • Analyse de régression pour ajuster les déséquilibres éventuels. Régression linéaire, si les scores VAS ne sont pas concentrés autour de l'un ou l'autre des extrêmes de l'échelle.

2. EQ-5D-5L, résumé.

   - Proportions de répondants dans les deux groupes par catégories (Mobilité, Soins personnels, Activités habituelles, Douleur/Inconfort, Anxiété/Dépression).

3. Le patient se sent-il rétabli de l'infection au COVID-19 à un an ou non ? (question n° dix)

4. Fatigue (questionnaire, question no. 14)

   - Analyse de régression logistique. « Aucun symptôme » et « Symptômes légers » seront analysés ensemble par rapport aux « Symptômes modérés » et « Symptômes graves ».

5. Dyspnée d'effort (question no. 12) - Analyse de régression logistique. Les catégories 0 et 1 de mMRC seront analysées ensemble par rapport aux catégories 2-4.