SOLIDARITET Finland Long-COVID (Remdesivir Langtidsopfølgningsundersøgelse af COVID-patienter)

SOLIDARITY Finland Long-COVID er den langsigtede opfølgning af remdesivir-delundersøgelsen af ​​SOLIDARITY Finland. (I overensstemmelse med WHO's kerneprotokol med lokale justeringer er SOLIDARITY Finland et adaptivt, randomiseret, åbent klinisk forsøg, der evaluerer sikkerheden og effektiviteten af ​​mulige terapeutiske midler hos indlagte voksne patienter diagnosticeret med COVID-19.)

Undersøgelsespopulation Voksne patienter med bekræftet SARS-2-CoV-2 indlagt på hospitalsafdelingen eller intensivafdelingen (ICU) blev inkluderet. Voksne hospitalspatienter med decideret COVID-19 og ifølge den ansvarlige læge ingen kontraindikation til undersøgelsesmedicinen blev indtastet i det online elektroniske dataindsamlingssystem og tilfældigt fordelt mellem den lokale standard for pleje alene eller lokal standard for pleje plus remdesivir ( daglig infusion indtil udskrivelse eller op til ti dage). Mellem juli 2020 og januar 2021 blev 208 patienter rekrutteret fra 13 hospitaler, hvoraf 114 blev randomiseret til at modtage remdesivir plus sædvanlig pleje og 94 til kun at modtage sædvanlig pleje. (Disse patienter (hvis de er i live; n=202 eller mindre) vil blive inviteret til at deltage i SOLIDARITY Finland Long-COVID.) Under patientrekruttering på hospitalsfasen af ​​undersøgelsen blev følgende data indsamlet: 1) hospital og randomiseringslæge; 2) bekræftelse på, at patienten har givet samtykke, 3) patientidentifikatorer, alder og køn, 4) alvorlige følgesygdomme, 5) COVID-alvorlighed.

Samtykke:

Alle patienter har allerede givet samtykke til SOLIDARITY Finland (hospitalsundersøgelse). I SOLIDARITY Finland Long-COVID vil patienter via post modtage et informationsbrev, samtykkeerklæring og spørgeskemaer. Mailen sendes tre dage før årsdagen for randomiseringsdagen under indlæggelsen. De kan svare ved i) at sende de udfyldte dokumenter tilbage, ii) planlægge et telefonopkald med en efterforsker til et interview eller iii) afslå deltagelse. Hvis patienten ikke svarer inden for 14 dage (fra den dag investigatorerne sendte spørgeskemaet til patienten), sender investigatorerne en påmindelse pr. mail, og hvis der ikke kommer et svar, vil efterforskerne kontakte patienten via telefon omkring 10 dage fra rykkermailen. Telefonopkaldet vil blive forsøgt to gange: i og efter kontortid. Hvis patienten ikke vil tage telefonen, sender efterforskerne også en sms for at informere dem om årsagen til vores forsøg på telefonopkald.

Spørgeskema (symptomer og karakteristika):

Vores tværfaglige team af klinikere, metodologer og patientpartnere udviklede et spørgeskema, der registrerer grundlæggende patientoplysninger. Dette vil omfatte i) dato for udfyldelse af spørgeskemaet, ii) alder, iii) højde og vægt, iv) rygestatus (aldrig, tidligere ryger, nuværende ryger), v) mulige komorbiditeter, og om diagnosticeret før eller efter COVID-19 -infektion (obstruktiv søvnapnø, slagtilfælde, kranspulsåresygdom, diabetes, hypertension, kræft og enhver psykiatrisk sygdom), vi) beskæftigelse (studerende, arbejdsløs, beskæftiget, sygedagpenge, pensioneret), vii) arbejdsevne i forhold til før -COVID-19 tilstand, viii) lægebesøg på grund af symptomer forbundet med COVID-19, ix) lægediagnosticeret long-COVID-19 syndrom. Spørgeskemaer vil også dokumentere langvarige symptomer. Relevante long-COVID-19-symptomer (i alt 20) blev identificeret fra nyere publikationer og oversigtsartikler. Det samme spørgeskema vil blive brugt efter et og to år. Anstrengelses- og kardiopulmonale symptomer, der potentielt er relateret til COVID, omfatter træthed, utilpashed efter anstrengelse, dyspnø under træning, ubehag i brystet, hjertebanken, hoste og udslip fra luftvejene. De vigtigste neuropsykiatriske symptomer, der potentielt er relateret til COVID, omfatter generaliseret træthed, opmærksomheds- og hukommelsessvigt, søvnbesvær, depression og angst, svimmelhed og endda føleforstyrrelser såsom paræstesier og ændringer i smags- eller lugteopfattelser. Andre almindeligt forekommende symptomer, der potentielt er relateret til COVID, omfatter udbredte smerter (muskel- og ledsmerter, hovedpine), hududslæt, kvalme og feber. Belastningen fra hvert enkelt symptom er en ordinal variabel og vil blive graderet fra 0 til 3, hvor 0 repræsenterer intet symptom, 1 repræsenterer let gener, 2 moderat gener og 3 svær gener på grund af symptomet. Dyspnø vurderes i overensstemmelse med Modified Medical Research Council dyspnøskalaen (mMRC) fra 0 til 4, hvor 0 repræsenterer dyspnø kun ved anstrengende træning, og 4 tilstedeværelsen af ​​dyspnø selv ved mild fysisk aktivitet, f.eks. påklædning. For at fange dimensionerne af bedring, vil efterforskerne bruge Core Outcome Measure for Recovery, som er blevet anbefalet til brug i COVID-19-forskning.

Livskvalitet:

Efterforskerne har fået tilladelse fra EuroQol til at bruge EQ-5D-5L spørgeskemaet til at registrere patientens QoL. EQ-5D-5L vurderer domænerne mobilitet, egenomsorg, sædvanlige daglige aktiviteter, generel smerte/ubehag, angst/depression og et helhedsindtryk af helbred. De første fem domæner er karakteriseret fra 1 til 5, mens det sidste bruger den visuelle analoge skala fra 0 til 100. På grund af vores multietniske patientpopulation er spørgeskemaerne oversat til følgende sprog: albansk, arabisk, engelsk, estisk, farsi, finsk, russisk, somalisk og svensk. Ovennævnte spørgeskema (finsksproget version som originalen) er også blevet oversat til disse sprog.

Datasikkerhed og fremtidig brug af data:

Patientoplysninger vil blive krypteret og opbevaret sikkert af sponsoren. De, der analyserer det, vil kun bruge pseudonymiserede data, og ingen identificerbare patientoplysninger vil blive vist i publikationer. Data fra spørgeskemaer vil også blive analyseret ved hjælp af pseudonymiserede data. Efterforskerne har sørget for at begrænse spørgsmålene til nødvendige og klinisk relevante aspekter relateret til long-COVID.

OPDATERING 02.02.2022:

Primære resultater vil omfatte følgende:

1. EQ-VAS
2. EQ-5D-5L, resumé
3. Føler patienten sig restitueret efter COVID-19-infektion efter et år eller ej? (spørgsmål nr. 10)
4. Træthed (spørgeskema, spørgsmål nr. 14)
5. Anstrengelsesdyspnø (spørgsmål nr. 12)

For at undgå problemer relateret til multiple tests, vil forsøgsanalysen være fokuseret på de fem mest relevante resultater (angivet ovenfor). Denne beslutning blev truffet før undersøgelse af de akkumulerede data, og ved at konsultere statistiske eksperter, som hverken havde set undersøgelsesdata.

Variabler indsamlet via spørgeskema:

i) Symptomer: 20 symptomer måles som følger; hvert område fra 0 til 3 (0 = Intet symptom. 1 = Symptom eksisterer og forårsager små gener. 2 = Symptom eksisterer og forårsager moderat gener. 3 = Symptom eksisterer og forårsager alvorlig gener.) ii) QoL: Brug af EQ-VAS og EQ-5D-5L til at sammenligne domænespecifikke score mellem de to behandlingsarme.

Yderligere variabler (ved 1 eller 2 år; afhængigt af fremtidig finansiering og etiske godkendelsesbeslutninger; i øjeblikket har undersøgelsen kun etisk godkendelse til langtids-COVID og livskvalitetsvurderinger):

• Registerdata: (OPDATERING 02.02.2022) Dødelighedsdata med datoer indhentes fra Digital and Population Data Services Agency i det tidlige forår 2022. Senere vil underliggende dødsårsager blive indhentet fra Finlands Statistik og klassificeret i henhold til International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems, 10. revision). I overensstemmelse med de finske regler kræves der ikke noget samtykke fra undersøgelsespatienterne for at indhente oplysninger om deres folketællingsdata, vitale status og dødsårsager til registerforskningsformål. Comorbiditet vil blive opnået fra det finske institut for sundhed og velfærd THL. Disse vil blive udført ved at knytte patientens nationale identifikationsnummer til registerregistreringer. Denne undersøgelse er usandsynligt veldrevet til at måle ændringer i dødelighed; dog er det vigtigt at være opmærksom på den vitale status for den overordnede opfølgning af studiedeltagere.
• Der er også planlagt lungetests. Spirometriparametre er kontinuerte variable som absolutte værdier (liter = L; liter pr. sekund = L/s), procentdel af referenceværdier og z-værdier. Disse omfatter VC, FVC, FEV1, FEV1/VC, peak eksspiratorisk flow (PEF), det maksimale eksspiratoriske flow ved 50 % (MEF50) og den forcerede udåndingstid (FET). Spirometri vil blive udført med en bronkodilatatortest for at vurdere ændringerne mellem baseline og efter bronkodilation. Diffuserende kapacitetsparameter DLCO er en kontinuerlig variabel med ml/min/mmHg som enhed.
• Genomsekvensanalyser er også planlagt til at identificere potentielle enkeltnukleotidpolymorfier, der vil associere med langvarige COVID-symptomer og effekten af ​​remdesivir.

Undergruppeanalyser:

For de primære udfald vil der blive udført a priori planlagt undergruppeanalyse for, om patienten havde behov for iltning ved hospitalsindlæggelse (forskerne antager, at behandlingseffekten er større for dem uden ekstra ilt end dem med ekstra ilt ved indlæggelse).

Sammenligninger mellem de to behandlingsarme vil blive udført som følger:

• Beskrivende statistik: Beskrivende statistik vil blive præsenteret med tal og procenter for kategoriske variabler og middelværdier, standardafvigelse og interval for kontinuerte variable. I tilfælde af tydeligt skæve kontinuerte variable vil de blive præsenteret med median, interkvartilområde (25. og 75. percentiler) og interval. Demografi og baseline karakteristika vil blive præsenteret med beskrivende statistik uden nogen hypotesetestning.
• Kontinuerlige variabler vil være genstand for gentagne mål blandede modeller eller passende ikke-parametriske alternativer.
• Binære responsvariabler vil blive analyseret ved hjælp af logistisk regression (muligvis justering for afhængigheder inden for emnet ved generaliserede estimerende ligninger eller blandede modeller) eller chi-square/Mantel-Haenszel-tests.
• Hvis manglende data vurderes at have en væsentlig effekt på forsøgets konklusioner, vil følsomhedsanalyser med forskellige metoder til håndtering af manglende data indgå. Forskellene mellem respondenter og ikke-respondenter vil blive vurderet ved hjælp af tilgængelige baseline-variable.

Statistiske analyser mere detaljeret:

1. EQ-VAS

   • Mann-Whitney test, når behandlingsarmen er den eneste variabel.
   • Regressionsanalyse for at justere mulige ubalancer. Lineær regression, hvis VAS-scorer ikke er koncentreret omkring nogen af ​​yderpunkterne af skalaen.

2. EQ-5D-5L, resumé.

   - Andele af respondenter i begge grupper efter kategorier (mobilitet, egenomsorg, sædvanlige aktiviteter, smerter/ubehag, angst/depression).

3. Føler patienten sig restitueret efter COVID-19-infektion efter et år eller ej? (spørgsmål nr. 10)

4. Træthed (spørgeskema, spørgsmål nr. 14)

   - Logistisk regressionsanalyse. "Intet symptom" og "Mild symptomer" vil blive analyseret sammen mod "Moderate symptomer" og "Svære symptomer".

5. Anstrengelsesdyspnø (spørgsmål nr. 12) - Logistisk regressionsanalyse. mMRC kategori 0 og 1 vil blive analyseret sammen mod kategori 2-4.