SOLIDARITY Finland Long-COVID (Remdesivir Long-term Follow-up Study of COVID Patients)

Die SOLIDARITY Finland Long-COVID ist das langfristige Follow-up der Remdesivir-Teilstudie der SOLIDARITY Finland. (In Anlehnung an das WHO-Kernprotokoll mit lokalen Anpassungen ist SOLIDARITY Finland eine adaptive, randomisierte, offene klinische Studie zur Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit möglicher Therapeutika bei erwachsenen Krankenhauspatienten, bei denen COVID-19 diagnostiziert wurde.)

Studienpopulation Eingeschlossen wurden erwachsene Patienten mit bestätigtem SARS-2-CoV-2, die auf der Krankenstation oder der Intensivstation (ICU) aufgenommen wurden. Erwachsene Krankenhauspatienten mit eindeutigem COVID-19 und laut verantwortlichem Arzt ohne Kontraindikation für die Studienmedikamente wurden in das elektronische Online-Datenerfassungssystem eingegeben und nach dem Zufallsprinzip zwischen dem lokalen Behandlungsstandard allein oder dem lokalen Behandlungsstandard plus Remdesivir aufgeteilt ( tägliche Infusion bis zur Entlassung oder bis zu zehn Tage). Zwischen Juli 2020 und Januar 2021 wurden 208 Patienten aus 13 Krankenhäusern rekrutiert, von denen 114 randomisiert Remdesivir plus übliche Versorgung und 94 nur übliche Versorgung erhielten. (Diese Patienten (sofern sie leben; n=202 oder weniger) werden zur Teilnahme an SOLIDARITY Finland Long-COVID eingeladen.) Während der Patientenrekrutierung in der Krankenhausphase der Studie wurden die folgenden Daten erhoben: 1) Krankenhaus und randomisierender Arzt; 2) Bestätigung, dass der Patient seine Einwilligung erteilt hat, 3) Patientenkennungen, Alter und Geschlecht, 4) Hauptkomorbiditäten, 5) COVID-Schweregrad.

Zustimmung:

Alle Patienten haben bereits SOLIDARITY Finnland (klinische Studie) zugestimmt. In der SOLIDARITY Finland Long-COVID erhalten Patienten per Post ein Informationsschreiben, eine Einverständniserklärung und Fragebögen. Die E-Mail wird drei Tage vor dem Jahrestag des Randomisierungstages während des Krankenhausaufenthalts versandt. Sie können antworten, indem sie i) die ausgefüllten Dokumente zurücksenden, ii) einen Telefonanruf mit einem Ermittler für ein Interview vereinbaren oder iii) die Teilnahme ablehnen. Wenn der Patient innerhalb von 14 Tagen (ab dem Tag, an dem die Prüfärzte den Fragebogen an den Patienten gesendet haben) nicht antwortet, senden die Prüfärzte eine Erinnerung per E-Mail, und wenn keine Antwort erfolgt, wenden sich die Prüfärzte telefonisch an den Patienten ca. 10 Tage ab der Mahnmail. Der Anruf wird zweimal versucht: während und nach den Bürozeiten. Wenn der Patient nicht ans Telefon geht, werden die Untersucher auch eine SMS senden, um sie über den Grund unseres Anrufversuchs zu informieren.

Fragebogen (Symptome und Merkmale):

Unser multidisziplinäres Team aus Klinikern, Methodologen und Patientenpartnern hat einen Fragebogen entwickelt, der grundlegende Patienteninformationen aufzeichnet. Dazu gehören i) Datum des Ausfüllens des Fragebogens, ii) Alter, iii) Größe und Gewicht, iv) Raucherstatus (nie, Ex-Raucher, aktueller Raucher), v) mögliche Komorbiditäten und ob sie vor oder nach COVID-19 diagnostiziert wurden -Infektion (obstruktive Schlafapnoe, Schlaganfall, koronare Herzkrankheit, Diabetes, Bluthochdruck, Krebs und jede psychiatrische Erkrankung), vi) Beschäftigung (Student, Arbeitsloser, Angestellter, Krankengeld, Rentner), vii) Arbeitsfähigkeit im Vergleich zu vor -COVID-19-Zustand, viii) Arztbesuche aufgrund von Symptomen im Zusammenhang mit COVID-19, ix) vom Arzt diagnostiziertes langes COVID-19-Syndrom. Fragebögen werden auch Langzeitsymptome dokumentieren. Relevante lange COVID-19-Symptome (insgesamt 20) wurden aus aktuellen Veröffentlichungen und Übersichtsartikeln identifiziert. Derselbe Fragebogen wird nach einem und zwei Jahren verwendet. Belastungs- und kardiopulmonale Symptome, die möglicherweise mit COVID in Verbindung stehen, umfassen Müdigkeit, Unwohlsein nach Belastung, Dyspnoe während des Trainings, Brustbeschwerden, Herzklopfen, Husten und Schleimabsonderungen der Atemwege. Zu den wichtigsten neuropsychiatrischen Symptomen, die möglicherweise mit COVID in Verbindung stehen, gehören allgemeine Müdigkeit, Aufmerksamkeits- und Gedächtnisdefizite, Schlafstörungen, Depressionen und Angstzustände, Schwindel und sogar sensorische Störungen wie Parästhesien und Veränderungen der Geschmacks- oder Geruchswahrnehmung. Andere häufig auftretende Symptome, die möglicherweise mit COVID in Verbindung stehen, sind weit verbreitete Schmerzen (Muskel- und Gelenkschmerzen, Kopfschmerzen), Hautausschlag, Übelkeit und Fieber. Die Belastung durch jedes einzelne Symptom ist eine ordinale Variable und wird von 0 bis 3 bewertet, wobei 0 kein Symptom darstellt, 1 eine leichte Störung, 2 eine mäßige Störung und 3 eine schwere Störung aufgrund des Symptoms darstellt. Dyspnoe wird gemäß der Dyspnoe-Skala des Modified Medical Research Council (mMRC) von 0 bis 4 bewertet, wobei 0 Dyspnoe nur bei anstrengender körperlicher Betätigung und 4 das Vorhandensein von Dyspnoe selbst bei leichter körperlicher Aktivität, z. B. beim Anziehen von Kleidung, darstellt. Um die Dimensionen der Genesung zu erfassen, verwenden die Ermittler das Core Outcome Measure for Recovery, das für die Verwendung in der COVID-19-Forschung empfohlen wurde.

Lebensqualität:

Die Ermittler haben von EuroQol die Erlaubnis erhalten, den EQ-5D-5L-Fragebogen zur Erfassung der Lebensqualität des Patienten zu verwenden. EQ-5D-5L erfasst die Bereiche Mobilität, Selbstversorgung, übliche tägliche Aktivitäten, allgemeine Schmerzen/Beschwerden, Angst/Depressionen und einen allgemeinen Gesundheitseindruck. Die ersten fünf Bereiche werden von 1 bis 5 bewertet, während der letzte die visuelle Analogskala von 0 bis 100 verwendet. Aufgrund unserer multiethnischen Patientenpopulation wurden die Fragebögen in die folgenden Sprachen übersetzt: Albanisch, Arabisch, Englisch, Estnisch, Farsi, Finnisch, Russisch, Somali und Schwedisch. Der oben erwähnte Fragebogen (finnischsprachige Version als Original) wurde auch in diese Sprachen übersetzt.

Datensicherheit und zukünftige Verwendung der Daten:

Patienteninformationen werden vom Sponsor verschlüsselt und sicher aufbewahrt. Diejenigen, die es analysieren, verwenden nur pseudonymisierte Daten, und es werden keine identifizierbaren Patientendaten in Publikationen erscheinen. Auch Daten aus Fragebögen werden pseudonymisiert ausgewertet. Die Prüfärzte haben darauf geachtet, die Fragen auf notwendige und klinisch relevante Aspekte im Zusammenhang mit Long-COVID zu beschränken.

UPDATE 02.02.2022:

Die primären Ergebnisse umfassen Folgendes:

1. EQ-VAS
2. EQ-5D-5L, Zusammenfassung
3. Fühlt sich der Patient nach einem Jahr von der COVID-19-Infektion erholt oder nicht? (Frage Nr. 10)
4. Müdigkeit (Fragebogen, Frage Nr. 14)
5. Belastungsdyspnoe (Frage Nr. 12)

Um Probleme im Zusammenhang mit Mehrfachtests zu vermeiden, konzentriert sich die Studienanalyse auf die fünf relevantesten Endpunkte (siehe oben). Diese Entscheidung wurde getroffen, bevor die gesammelten Daten untersucht wurden, und durch Konsultation von Statistikexperten, die keine Studiendaten gesehen hatten.

Per Fragebogen erhobene Variablen:

i) Symptome: 20 Symptome werden wie folgt gemessen; jeder reicht von 0 bis 3 (0 = kein Symptom. 1 = Symptom vorhanden und verursacht geringe Störung. 2 = Symptom vorhanden und verursacht mäßige Störung. 3 = Symptom existiert und verursacht schwere Belästigung.) ii) QoL: Verwendung von EQ-VAS und EQ-5D-5L zum Vergleich domänenspezifischer Werte zwischen den beiden Behandlungsarmen.

Zusätzliche Variablen (nach 1 oder 2 Jahren; abhängig von zukünftigen Finanzierungs- und ethischen Genehmigungsentscheidungen; derzeit hat die Studie nur eine ethische Genehmigung für Langzeit-COVID- und Lebensqualitätsbewertungen):

• Registrierungsdaten: (UPDATE 02.02.2022) Sterblichkeitsdaten mit Datum werden im Frühjahr 2022 von der Digital and Population Data Services Agency bezogen. Später werden die zugrunde liegenden Todesursachen von Statistics Finland bezogen und gemäß der Internationalen statistischen Klassifikation von Krankheiten und verwandten Gesundheitsproblemen, 10. Revision, klassifiziert. In Übereinstimmung mit den finnischen Vorschriften wird von den Studienpatienten keine Einwilligung verlangt, um Informationen über ihre Volkszählungsdaten, ihren Vitalstatus und ihre Todesursachen für Registerforschungszwecke zu erhalten. Die Komorbidität wird vom finnischen Institut für Gesundheit und Wohlfahrt THL erhalten. Diese werden durch die Verknüpfung der nationalen Patientenidentifikationsnummer mit Registerdatensätzen durchgeführt. Diese Studie ist wahrscheinlich nicht gut genug, um Veränderungen in der Sterblichkeit zu messen; Die Kenntnis des Vitalstatus ist jedoch für die allgemeine Nachsorge der Studienteilnehmer wichtig.
• Auch Lungentests sind geplant. Spirometrieparameter sind kontinuierliche Variablen als absolute Werte (Liter = L; Liter pro Sekunde = L/s), Prozentsatz der Referenzwerte und Z-Werte. Dazu gehören VC, FVC, FEV1, FEV1/VC, Peak Expiratory Flow (PEF), der maximale Exspirationsflow bei 50 % (MEF50) und die Forcierte Exspirationszeit (FET). Spirometrie wird mit einem Bronchodilatator-Test durchgeführt, um die Veränderungen zwischen dem Ausgangswert und nach der Bronchodilatation zu beurteilen. Der Diffusionskapazitätsparameter DLCO ist eine kontinuierliche Variable mit der Einheit ml/min/mmHg.
• Genomsequenzanalysen sind ebenfalls geplant, um potenzielle Einzelnukleotid-Polymorphismen zu identifizieren, die mit langen COVID-Symptomen und der Wirkung von Remdesivir in Verbindung gebracht würden.

Subgruppenanalysen:

Für die primären Ergebnisse wird eine a priori geplante Subgruppenanalyse durchgeführt, um festzustellen, ob der Patient bei der Krankenhauseinweisung eine Sauerstoffversorgung benötigt (die Forscher gehen davon aus, dass der Behandlungseffekt bei Patienten ohne zusätzlichen Sauerstoff größer ist als bei Patienten mit zusätzlichem Sauerstoff bei Krankenhauseinweisung).

Vergleiche zwischen den beiden Behandlungsarmen werden wie folgt durchgeführt:

• Deskriptive Statistik: Deskriptive Statistik wird mit Zahlen und Prozentsätzen für kategoriale Variablen und Mittelwerten, Standardabweichung und Bereich für kontinuierliche Variablen dargestellt. Bei deutlich schiefen kontinuierlichen Variablen werden diese mit Median, Interquartilsabstand (25. und 75. Perzentile) und Spannweite dargestellt. Demografische und grundlegende Merkmale werden mit deskriptiven Statistiken ohne Hypothesentests präsentiert.
• Kontinuierliche Variablen werden gemischten Modellen mit wiederholten Messungen oder geeigneten nichtparametrischen Alternativen unterzogen.
• Binäre Response-Variablen werden mittels logistischer Regression (möglicherweise unter Anpassung an innersubjektabhängige Abhängigkeiten durch verallgemeinerte Schätzgleichungen oder gemischte Modelle) oder Chi-Quadrat-/Mantel-Haenszel-Tests analysiert.
• Wenn fehlende Daten die Schlussfolgerungen der Studie erheblich beeinflussen, werden Sensitivitätsanalysen mit unterschiedlichen Methoden zum Umgang mit fehlenden Daten einbezogen. Die Unterschiede zwischen Befragten und Nicht-Befragten werden anhand verfügbarer Baseline-Variablen bewertet.

Statistische Auswertungen im Detail:

1. EQ-VAS

   • Mann-Whitney-Test, wenn der Behandlungsarm die einzige Variable ist.
   • Regressionsanalyse zum Ausgleich möglicher Ungleichgewichte. Lineare Regression, wenn sich die VAS-Scores nicht um eines der Extreme der Skala konzentrieren.

2. EQ-5D-5L, Zusammenfassung.

   - Anteil der Befragten in beiden Gruppen nach Kategorien (Mobilität, Selbstversorgung, übliche Aktivitäten, Schmerzen/Beschwerden, Angst/Depression).

3. Fühlt sich der Patient nach einem Jahr von der COVID-19-Infektion erholt oder nicht? (Frage Nr. 10)

4. Müdigkeit (Fragebogen, Frage Nr. 14)

   - Logistische Regressionsanalyse. „Keine Symptome“ und „leichte Symptome“ werden zusammen mit „mäßige Symptome“ und „schwere Symptome“ analysiert.

5. Belastungsdyspnoe (Frage Nr. 12) - Logistische Regressionsanalyse. Die mMRC-Kategorien 0 und 1 werden zusammen mit den Kategorien 2-4 analysiert.