SOLIDARITY Finland Long-COVID (Долговременное последующее наблюдение за пациентами с COVID, назначаемыми Ремдесивиром)

SOLIDARITY Finland Long-COVID — это долгосрочное продолжение исследования ремдесивира SOLIDARITY Finland. (Следуя основному протоколу ВОЗ с местными корректировками, SOLIDARITY Finland представляет собой адаптивное, рандомизированное, открытое клиническое исследование, оценивающее безопасность и эффективность возможных терапевтических средств у госпитализированных взрослых пациентов с диагнозом COVID-19.)

Популяция исследования Были включены взрослые пациенты с подтвержденным SARS-2-CoV-2, поступившие в больничную палату или отделение интенсивной терапии (ОИТ). Взрослые больничные пациенты с определенным диагнозом COVID-19 и, по словам ответственного врача, без противопоказаний к исследуемым препаратам, были введены в онлайн-систему электронного сбора данных и случайным образом распределены между местным стандартом лечения или местным стандартом лечения плюс ремдесивир ( ежедневная инфузия до выписки или до десяти дней). В период с июля 2020 г. по январь 2021 г. было набрано 208 пациентов из 13 больниц, из которых 114 были рандомизированы для получения ремдесивира в сочетании с обычным лечением, а 94 — для получения только обычного лечения. (Эти пациенты (если они живы; n=202 или меньше) будут приглашены для участия в SOLIDARITY Finland Long-COVID.) При наборе пациентов на госпитальном этапе исследования собирались следующие данные: 1) больница и врач, проводивший рандомизацию; 2) подтверждение того, что пациент дал согласие, 3) идентификаторы пациента, возраст и пол, 4) основные сопутствующие заболевания, 5) тяжесть COVID.

Согласие:

Все пациенты уже дали согласие на SOLIDARITY Finland (внутрибольничное исследование). В SOLIDARITY Finland Long-COVID пациенты получат по почте информационное письмо, форму согласия и анкеты. Письмо будет отправлено за три дня до годовщины дня рандомизации во время госпитализации. Они могут ответить, i) отправив обратно заполненные документы, ii) назначив телефонный звонок следователю для допроса, или iii) отказавшись от участия. Если пациент не ответит в течение 14 дней (со дня, когда исследователи отправили пациенту анкету), исследователи отправят одно напоминание по почте и, если ответа не будет, то исследователи свяжутся с пациентом по телефону. примерно через 10 дней с момента получения письма с напоминанием. Телефонный звонок будет предпринят дважды: в рабочее и нерабочее время. Если пациент не ответит на звонок, следователи также отправят текстовое сообщение, чтобы проинформировать его о причине нашей попытки телефонного звонка.

Опросник (симптомы и характеристики):

Наша междисциплинарная команда клиницистов, методистов и партнеров пациентов разработала анкету, в которой записывается основная информация о пациенте. Это будет включать i) дату заполнения анкеты, ii) возраст, iii) рост и вес, iv) статус курения (никогда, бывший курильщик, нынешний курильщик), v) возможные сопутствующие заболевания и наличие диагноза до или после COVID-19. - инфекция (обструктивное апноэ во сне, инсульт, ишемическая болезнь сердца, диабет, гипертония, рак и любые психические заболевания), vi) занятость (студент, безработный, работающий, пособие по болезни, пенсионер), vii) трудоспособность по сравнению с до -состояние COVID-19, viii) посещения врача в связи с симптомами, связанными с COVID-19, ix) диагностированный врачом длительный синдром COVID-19. Анкеты также будут документировать долгосрочные симптомы. Соответствующие длительные симптомы COVID-19 (всего 20) были выявлены из недавних публикаций и обзорных статей. Этот же вопросник будет использоваться в возрасте одного и двух лет. Нагрузочные и сердечно-легочные симптомы, потенциально связанные с COVID, включают усталость, недомогание после нагрузки, одышку во время упражнений, дискомфорт в груди, сердцебиение, кашель и слизистые выделения из дыхательных путей. Основные нейропсихиатрические симптомы, потенциально связанные с COVID, включают общую усталость, дефицит внимания и памяти, проблемы со сном, депрессию и тревогу, головокружение и даже сенсорные нарушения, такие как парестезии и изменения вкусового или обонятельного восприятия. Другие часто встречающиеся симптомы, потенциально связанные с COVID, включают широко распространенные боли (мышечные и суставные боли, головную боль), кожную сыпь, тошноту и лихорадку. Бремя от каждого отдельного симптома является порядковой переменной и будет оцениваться от 0 до 3, где 0 означает отсутствие симптомов, 1 представляет легкое беспокойство, 2 умеренное беспокойство и 3 сильное беспокойство из-за симптома. Одышка оценивается в соответствии с Модифицированной шкалой одышки Медицинского исследовательского совета (mMRC) от 0 до 4, где 0 представляет одышку только при напряженной физической нагрузке, а 4 - наличие одышки даже при легкой физической нагрузке, например, при одевании одежды. Чтобы определить параметры выздоровления, исследователи будут использовать основной критерий исхода для восстановления, который был рекомендован для использования в исследованиях COVID-19.

Качество жизни:

Исследователи получили разрешение от EuroQol на использование опросника EQ-5D-5L для регистрации качества жизни пациента. EQ-5D-5L оценивает такие области, как мобильность, уход за собой, обычная повседневная деятельность, общая боль/дискомфорт, тревога/депрессия и общее впечатление о здоровье. Первые пять доменов оцениваются от 1 до 5, а последний использует визуальную аналоговую шкалу от 0 до 100. В связи с многоэтническим контингентом пациентов анкеты были переведены на следующие языки: албанский, арабский, английский, эстонский, фарси, финский, русский, сомалийский и шведский. Вышеупомянутая анкета (на финском языке в качестве оригинала) также была переведена на эти языки.

Безопасность данных и будущее использование данных:

Информация о пациенте будет зашифрована и защищена Спонсором. Те, кто анализирует его, будут использовать только псевдонимизированные данные, и никакие идентифицируемые данные пациента не будут появляться в публикациях. Данные из вопросников также будут проанализированы с использованием псевдонимизированных данных. Исследователи постарались ограничить вопросы необходимыми и клинически значимыми аспектами, связанными с длительным COVID-19.

ОБНОВЛЕНИЕ 02.02.2022:

Первичные результаты будут включать следующее:

1. ЭКВ-ВАС
2. EQ-5D-5L, резюме
3. Чувствует ли пациент себя выздоровевшим от инфекции COVID-19 через год или нет? (вопрос № 10)
4. Усталость (анкета, вопрос №. 14)
5. Одышка при физической нагрузке (вопрос № 12)

Чтобы избежать проблем, связанных с множественным тестированием, анализ испытаний будет сосредоточен на пяти наиболее важных исходах (перечисленных выше). Это решение было принято до изучения накопленных данных, а также путем консультаций со статистическими экспертами, которые не видели данных исследования.

Переменные, собранные с помощью анкеты:

i) Симптомы: 20 симптомов измеряются следующим образом; каждый диапазон от 0 до 3 (0 = Нет симптомов. 1 = Симптом существует и вызывает небольшое беспокойство. 2 = Симптом существует и вызывает умеренное беспокойство. 3 = Симптом существует и вызывает сильное беспокойство.) ii) Качество жизни: использование EQ-VAS и EQ-5D-5L для сравнения показателей, специфичных для предметной области, между двумя группами лечения.

Дополнительные переменные (через 1 или 2 года; в зависимости от будущих решений о финансировании и этическом одобрении; в настоящее время исследование имеет этическое одобрение только для оценок продолжительного COVID и качества жизни):

• Данные реестра: (ОБНОВЛЕНО 02.02.2022) Данные о смертности с датами получены от Агентства цифровых и демографических данных в начале весны 2022 года. Позднее основные причины смерти будут получены из Статистического управления Финляндии и классифицированы в соответствии с Международной статистической классификацией болезней и проблем, связанных со здоровьем, 10-й пересмотр). В соответствии с законодательством Финляндии от пациентов, участвующих в исследовании, не требуется никакого согласия на получение информации об их данных переписи, жизненном статусе и причинах смерти для целей исследования реестра. Информация о сопутствующих заболеваниях будет получена в Финском институте здравоохранения и социального обеспечения THL. Это будет осуществляться путем привязки национального идентификационного номера пациента к регистрационным записям. Это исследование вряд ли достаточно мощное для измерения изменений смертности; однако знание жизненного статуса важно для общего последующего наблюдения за участниками исследования.
• Также планируются тесты легких. Параметры спирометрии представляют собой непрерывные переменные в виде абсолютных значений (литры = л; литры в секунду = л/с), процент от эталонных значений и z-значения. К ним относятся VC, FVC, FEV1, FEV1/VC, пиковая скорость выдоха (PEF), максимальная скорость выдоха при 50 % (MEF50) и время форсированного выдоха (FET). Спирометрия будет проводиться с бронхолитическим тестом для оценки изменений между исходным уровнем и после бронходилатации. Параметр диффузионной способности DLCO является непрерывной переменной, единицей измерения которой является мл/мин/мм рт.ст.
• Также планируется провести анализ последовательности генома для выявления потенциальных однонуклеотидных полиморфизмов, которые могут быть связаны с длительными симптомами COVID и эффектом ремдесивира.

Анализы подгрупп:

Что касается первичных исходов, будет проведен априорно запланированный анализ подгрупп на предмет того, нуждалась ли пациентка в оксигенации при поступлении в больницу (исследователи предполагают, что эффект лечения больше у пациентов без дополнительного кислорода, чем у тех, кто получал дополнительный кислород при поступлении в больницу).

Сравнение двух групп лечения будет проводиться следующим образом:

• Описательная статистика: Описательная статистика будет представлена ​​числами и процентами для категориальных переменных и средних значений, стандартным отклонением и диапазоном для непрерывных переменных. В случае явно искаженных непрерывных переменных они будут представлены с медианой, межквартильным диапазоном (25-й и 75-й процентили) и диапазоном. Демографические и базовые характеристики будут представлены с описательной статистикой без какой-либо проверки гипотез.
• Непрерывные переменные будут подвергаться повторным измерениям смешанных моделей или соответствующих непараметрических альтернатив.
• Переменные двоичного ответа будут проанализированы с использованием логистической регрессии (возможно, с поправкой на внутрисубъектные зависимости с помощью обобщенных оценочных уравнений или смешанных моделей) или тестов хи-квадрат/Мантела-Хензеля.
• Если считается, что отсутствующие данные оказывают существенное влияние на выводы исследования, будет включен анализ чувствительности с использованием различных методов обработки отсутствующих данных. Различия между респондентами и нереспондентами будут оцениваться с использованием доступных исходных переменных.

Статистический анализ более подробно:

1. ЭКВ-ВАС

   • Критерий Манна-Уитни, когда единственной переменной является лечебная группа.
   • Регрессионный анализ для корректировки возможных дисбалансов. Линейная регрессия, если баллы по ВАШ не сконцентрированы ни на одном из крайних значений шкалы.

2. EQ-5D-5L, резюме.

   - доли респондентов в обеих группах по категориям (подвижность, уход за собой, обычная деятельность, боль/дискомфорт, тревога/депрессия).

3. Чувствует ли пациент себя выздоровевшим от инфекции COVID-19 через год или нет? (вопрос № 10)

4. Усталость (анкета, вопрос №. 14)

   - Логистический регрессионный анализ. «Нет симптомов» и «Легкие симптомы» будут анализироваться вместе с «Умеренными симптомами» и «Тяжелыми симптомами».

5. Одышка при физической нагрузке (вопрос № 12) - Логистический регрессионный анализ. Категории 0 и 1 mMRC будут анализироваться вместе с категориями 2-4.