結腸直腸癌とその前駆体を検出するための新しい血液ベースの検査の評価 (CELTiC)

1. バックグラウンド

   結腸直腸がん (CRC) は、世界中の先進地域におけるがんの主な原因の 1 つであり、その発生率は上昇しています (1,2)。 多くの国や地域では、CRC集団スクリーニングプログラムを導入して、症状が現れる前に癌病変を検出したり、根絶がCRCを予防する可能性のある前駆病変を検出したりしています(3)。

   糞便免疫化学検査 (FIT) は、世界中の多くの国や地域で CRC のスクリーニングに使用されています。 その利点には、使いやすさ、自宅で実行でき、研究室に郵送できること、およびその費用対効果が含まれます (4)。 さらに、これらの特性により、すべての参加者が大腸内視鏡検査を受ける必要なく、集団全体のスクリーニングが可能になります。

   ただし、FIT の欠点はパフォーマンスです。 47 mcg Hb/g 糞便の FIT カットオフ濃度が使用されているオランダでは、FIT は CRC を有する人々の 15% で陰性の結果をもたらします (5)。 進行性新形成 (AN) と呼ばれる CRC および進行性腺腫 (AA) の検出に関して、FIT は、AN を持つ人々の最大 70% で誤って陰性の結果を提供します。 さらに、オランダでFITの結果が陽性だった人の半数以上は、大腸内視鏡検査で（前）がん病変をまったく持っていません。

   CRC スクリーニングの効率を改善する 1 つの方法は、FIT 陽性のスクリーニング参加者に 2 番目の検査を導入して、大腸内視鏡検査を受ける個人をさらに選択することです。 理想的には、偽陰性の結果は (前) 癌病変を持つ FIT 陽性の個人への大腸内視鏡検査を拒否することにつながるため、この検査は高感度である必要があります。 さらに、この検査の特異性は、大腸内視鏡検査を受けなくても FIT 陽性の個人の数を大幅に減らすのに十分なほど高くなければなりません。

   CELTiC パネルは、4 つの mRNA マーカー (LGALS4、CEACAM6、TSPAN8、および COL1A2) で構成される血液ベースの検査です (6)。 128 人のサンプルで、パネルは、AN の個人 (n = 92; AA n = 25、CRC n = 67) と、FIT の結果が陽性であるが結腸内視鏡検査は正常な個人との識別において、0.82 の曲線下 (AUC) に達しました。 (n = 36)。 CELTiC パネルは、FIT の結果が陽性の個人に対する 2 番目の検査として機能し、不要な大腸内視鏡検査の回数を減らすことができる可能性があります (7)。 さらに、FITのカットオフ濃度を下げると同時にCELTiCパネルを導入することにより、スクリーニングプログラムは、実行される大腸内視鏡検査の数を増やすことなく、より多くのAN患者を検出できる可能性があります。

2. 品質保証

   この横断的診断試験研究では、イタリアとオランダの 800 人の FIT 陽性者の集団で CELTic パネルを調べます。 両国のサイトは、血液サンプルの収集、処理、およびデータ収集を含む同じプロトコルに従います。 適切なデータ収集と保管を確認するために、両方のサイトで監視が行われます。 検査室の職員と内視鏡検査のスタッフは、結腸内視鏡検査と検査室の分析の結果をそれぞれ知らされません。

3. 目的

   主な目的: 90% の予想感度でカットオフで AN を検出するための CELTiC パネルの感度を推定すること。 副次的な目的には次のものが含まれます。 （ii）90％の予想感度で事前に指定されたしきい値で進行性腫瘍を検出するためのCELTiCパネルの陽性適中率を推定する。 (iii) 90% の観測感度で進行性腫瘍および CRC を検出するための CELTiC パネルの特異性を推定すること。 (iv) 観察された感度 90% で進行性腫瘍および CRC を検出するための CELTiC パネルの陽性適中率を推定すること。 (v) 受信者操作特性曲線の下の面積を推定する (c 統計量)。 (vi) CELTiC スコアと FIT 濃度との関連を推定する。

4. サンプルサイズ

イタリアとオランダの CRC スクリーニング プログラムは複数の面で異なります。イタリアでは、50 歳から 69 歳までの個人が 2 年ごとにスクリーニングを受けており、FIT は 20 ug Hb/g 糞便の閾値に設定されています。 対照的に、オランダでは 55 ～ 75 歳の個人を 2 年ごとにスクリーニングし、FIT のしきい値を 47 ug Hb/g 糞便に設定しています。 したがって、これら 2 つの母集団の組み合わせから得られた結果を分析する場合、その結果は外部的に有効ではない可能性があります。人口は、世界の他の FIT 人口と比較して、比較的高い FIT 結果を持つより多くの個人で構成されます。 FIT は AN の重要な危険因子であるため、選択バイアスが生じる可能性があります。

したがって、2 つの分析を実行することを選択しました。1 つはイタリアで採用されたすべての個人 (FIT >= 20) を対象とし、もう 1 つは FIT が 47 ug Hb/g 以上のすべての個人 (オランダとイタリアの両方) を対象としています。 AN を検出する感度 90% で CELTiC のカットオフを推定することを目指します。 さらに、どちらの側でも 5% を超えない 95% 信頼区間の推定に関心があり、実用的な理由から、採用をイタリアとオランダの間で 3:2 の比率で分割します。 それぞれのカットオフでの両方のスクリーニング プログラムでの FIT の正の予測値を考えると、この試験には合計 800 人の参加者が必要であり、そのうち 347 人が AN と診断される必要があります。