Оценка нового теста на основе крови для выявления колоректального рака и его предшественников (CELTiC)

1. ФОН

   Колоректальный рак (КРР) является одной из ведущих причин рака в развитых регионах мира, и его заболеваемость растет (1,2). Многие страны или регионы внедрили программы скрининга населения CRC для выявления раковых поражений до появления симптомов или для выявления предраковых поражений, устранение которых может предотвратить CRC (3).

   Фекальный иммунохимический тест (FIT) используется для скрининга CRC во многих странах и регионах по всему миру. Его преимущества включают простоту использования, возможность проводить его дома и отправлять по почте в лабораторию, а также экономичность (4). Более того, эти характеристики позволяют проводить скрининг всего населения без необходимости прохождения колоноскопии всеми участниками.

   Однако недостатком FIT является его производительность. В Нидерландах, где используется пороговая концентрация FIT, равная 47 мкг Hb/г фекалий, FIT дает отрицательный результат у 15% людей с КРР (5). Для обнаружения CRC и продвинутых аденом (AA), называемых продвинутой неоплазией (AN), FIT ложно дает отрицательный результат у 70% людей с AN. Кроме того, более половины людей с положительным результатом FIT в Нидерландах не имеют каких-либо (пред)раковых поражений при колоноскопии.

   Одним из способов повышения эффективности скрининга CRC является введение второго теста для FIT-положительных участников скрининга для дальнейшего отбора лиц для колоноскопии. В идеале этот тест должен иметь высокую чувствительность, поскольку ложноотрицательный результат приведет к отказу в проведении колоноскопии FIT-положительному человеку с (пред)раковым поражением. Кроме того, специфичность этого теста должна быть достаточно высокой, чтобы существенно снизить количество FIT-положительных людей без AN, подвергающихся колоноскопии.

   Панель CELTIC представляет собой анализ крови, включающий четыре маркера мРНК (LGALS4, CEACAM6, TSPAN8 и COL1A2) (6). В выборке из 128 человек панель достигла площади под кривой (AUC) 0,82 при различении лиц с НА (n = 92; AA n = 25, CRC n = 67) от лиц с положительным результатом FIT, но нормальной колоноскопией. (n = 36). Панель CELTIC потенциально может использоваться в качестве второго теста для лиц с положительным результатом FIT и сократить количество ненужных колоноскопий (7). Кроме того, за счет одновременного снижения пороговой концентрации FIT и введения панели CELTiC программы скрининга потенциально могут выявить больше людей с НА без увеличения количества выполняемых колоноскопий.

2. ГАРАНТИЯ КАЧЕСТВА

   В этом поперечном диагностическом исследовании будет изучена панель CELTIC в популяции из 800 FIT-положительных людей в Италии и Нидерландах. Центры в обеих странах будут придерживаться одного и того же протокола, включая сбор образцов крови, обработку и сбор данных. На обоих участках будет осуществляться мониторинг для обеспечения надлежащего сбора и хранения данных. Лабораторный персонал и персонал эндоскопии не будут знать результаты колоноскопии и лабораторного анализа соответственно.

3. ЦЕЛИ

   Основная цель: оценить чувствительность панели CELTIC для обнаружения НА при пороговом значении с ожидаемой чувствительностью 90%. Второстепенная цель(и) включает: (i) оценить специфичность панели CELTiC для обнаружения НА при отсечении с ожидаемой чувствительностью 90%; (ii) оценить положительную прогностическую ценность панели CELTIC для выявления прогрессирующей неоплазии при предварительно заданном пороге с ожидаемой чувствительностью 90%; (iii) оценить специфичность панели CELTIC для выявления прогрессирующей неоплазии и CRC при наблюдаемой чувствительности 90%; (iv) оценить положительную прогностическую ценность панели CELTIC для выявления прогрессирующей неоплазии и CRC при наблюдаемой чувствительности 90%; (v) оценить площадь под характеристической кривой оператора приемника (c-статистика); (vi) оценить взаимосвязь между оценкой CELTIC и концентрацией FIT.

4. РАЗМЕР ОБРАЗЦА

Программы скрининга КРР в Италии и Нидерландах различаются по нескольким аспектам: в Италии лица в возрасте от 50 до 69 лет проходят скрининг каждые два года с FIT, установленным на пороге 20 мкг Hb/г фекалий. Напротив, в Нидерландах скрининг лиц в возрасте от 55 до 75 лет проводится каждые два года с пороговым значением FIT, равным 47 мкг Hb/г фекалий. Следовательно, если бы мы анализировали результаты комбинации этих двух популяций, результаты могли бы быть внешне недействительными; популяция будет состоять из большего количества людей с относительно высокими результатами FIT по сравнению с любой другой популяцией FIT в мире. Поскольку FIT является важным фактором риска АН, это может привести к систематической ошибке при отборе.

Поэтому мы решили провести два анализа: один для всех лиц, набранных в Италии (FIT >= 20), и один для всех лиц с FIT 47 мкг Hb/г или выше (как в Нидерландах, так и в Италии). Мы будем стремиться оценить порог CELTIC с чувствительностью 90% для обнаружения AN. Кроме того, нас интересует оценка с 95-процентным доверительным интервалом, который не шире 5 % с каждой стороны, и по практическим соображениям разделить вербовку между Италией и Нидерландами в соотношении 3:2. Учитывая положительную прогностическую ценность FIT в обеих программах скрининга при соответствующих пороговых значениях, нам потребуется в общей сложности 800 участников для этого испытания, 347 из которых должны иметь диагноз НА.