Valutazione di un nuovo test basato sul sangue per rilevare il cancro colorettale e i suoi precursori (CELTiC)

1. SFONDO

   Il cancro del colon-retto (CRC) è una delle principali cause di cancro nelle regioni sviluppate di tutto il mondo e la sua incidenza è in aumento(1,2). Molte nazioni o regioni hanno introdotto programmi di screening della popolazione CRC per rilevare le lesioni cancerose prima che insorgano i sintomi o per rilevare lesioni precursori la cui eradicazione può prevenire il CRC (3).

   Il test immunochimico fecale (FIT) viene utilizzato per lo screening del CRC in molte nazioni e regioni in tutto il mondo. I suoi vantaggi includono la facilità d'uso, la possibilità di essere eseguito a casa e di essere inviato per posta a un laboratorio e la sua efficienza in termini di costi (4). Inoltre, queste caratteristiche consentono lo screening a livello di popolazione senza la necessità per tutti i partecipanti di sottoporsi a colonscopia.

   Tuttavia, uno svantaggio del FIT è la sua performance. Nei Paesi Bassi, dove viene utilizzata una concentrazione cut-off FIT di 47 mcg Hb/g feci, il FIT produce un risultato negativo nel 15% delle persone con CRC (5). Per il rilevamento di CRC e adenomi avanzati (AA), indicati come neoplasia avanzata (AN), il FIT fornisce erroneamente un risultato negativo fino al 70% delle persone con AN. Inoltre, più della metà delle persone con un risultato FIT positivo nei Paesi Bassi non presenta lesioni (pre)cancerose alla colonscopia.

   Un modo per migliorare l'efficienza dello screening CRC è quello di introdurre un secondo test per i partecipanti allo screening FIT-positivi, per selezionare ulteriormente gli individui per una colonscopia. Idealmente, questo test dovrebbe avere un'elevata sensibilità poiché un risultato falso negativo porterebbe a negare una colonscopia a un individuo FIT-positivo con una lesione (pre)cancerosa. Inoltre, la specificità di questo test dovrebbe essere sufficientemente elevata da ridurre sostanzialmente il numero di individui FIT-positivi senza AN sottoposti a colonscopia.

   Il pannello CELTiC è un test basato sul sangue che comprende quattro marcatori di mRNA (LGALS4, CEACAM6, TSPAN8 e COL1A2) (6). In un campione di 128 individui il panel ha raggiunto un are under the curve (AUC) di 0,82 discriminando individui con AN (n = 92; AA n = 25, CRC n = 67) da individui con un risultato FIT positivo ma una colonscopia normale (n = 36). Il pannello CELTiC potrebbe potenzialmente funzionare come un secondo test per le persone con un risultato FIT positivo e ridurre il numero di colonscopie non necessarie (7). Inoltre, abbassando contemporaneamente la concentrazione limite del FIT e introducendo il pannello CELTiC, i programmi di screening possono potenzialmente rilevare più individui con AN senza aumentare il numero di colonscopie eseguite.

2. GARANZIA DI QUALITÀ

   Questo studio di test diagnostico trasversale esaminerà il pannello CELTiC in una popolazione di 800 individui positivi al FIT in Italia e nei Paesi Bassi. I siti in entrambe le nazioni aderiranno allo stesso protocollo, inclusa la raccolta dei campioni di sangue, l'elaborazione e la raccolta dei dati. Il monitoraggio sarà messo in atto in entrambi i siti per accertare un'adeguata raccolta e conservazione dei dati. Il personale di laboratorio e il personale di endoscopia saranno all'oscuro dei risultati rispettivamente della colonscopia e dell'analisi di laboratorio.

3. OBIETTIVI

   Obiettivo primario: stimare la sensibilità del pannello CELTiC per il rilevamento di AN a un cut-off con una sensibilità prevista del 90%. Gli obiettivi secondari includono: (i) stimare la specificità del pannello CELTiC per il rilevamento di AN a un cut-off con una sensibilità prevista del 90%; (ii) stimare il valore predittivo positivo del pannello CELTiC per il rilevamento di neoplasie avanzate a una soglia pre-specificata con una sensibilità prevista del 90%; (iii) stimare la specificità del pannello CELTiC per il rilevamento di neoplasie avanzate e CRC a una sensibilità osservata del 90%; (iv) stimare il valore predittivo positivo del pannello CELTiC per il rilevamento di neoplasie avanzate e CRC con una sensibilità osservata del 90%; (v) stimare l'Area sotto la curva caratteristica dell'operatore ricevente (c-statistica); (vi) stimare l'associazione tra punteggio CELTiC e concentrazione di FIT.

4. MISURA DI PROVA

I programmi di screening CRC di Italia e Paesi Bassi differiscono per molteplici aspetti: in Italia, gli individui tra i 50 ei 69 anni effettuano lo screening ogni due anni con FIT fissato a una soglia di 20 ug Hb/g feci. Al contrario, i Paesi Bassi controllano gli individui di età compresa tra 55 e 75 anni ogni due anni con FIT fissato a una soglia di 47 ug Hb/g feci. Pertanto, se dovessimo analizzare i risultati di una combinazione di queste due popolazioni, i risultati potrebbero non essere validi esternamente; la popolazione sarebbe composta da più individui con risultati FIT relativamente alti rispetto a qualsiasi altra popolazione FIT nel mondo. Poiché FIT è un importante fattore di rischio per AN, ciò può indurre bias di selezione.

Pertanto, abbiamo scelto di eseguire due analisi: una con tutti gli individui reclutati in Italia (FIT >= 20) e una con tutti gli individui con un FIT di 47 ug Hb/g o superiore (sia nei Paesi Bassi che in Italia). Mireremo a stimare un cut-off di CELTiC con una sensibilità del 90% per il rilevamento di AN. Inoltre, siamo interessati a una stima con un intervallo di confidenza del 95% non superiore al 5% su entrambi i lati e, per motivi pratici, a suddividere il reclutamento tra l'Italia e i Paesi Bassi in un rapporto 3:2. Dato il valore predittivo positivo di FIT in entrambi i programmi di screening ai rispettivi cut-off, avremo bisogno in totale di 800 partecipanti per questo studio, 347 dei quali devono essere diagnosticati con AN.